Para síndromes neurológicos neoplásicos
Para los síndromes neurológicos neoplásicos!
Durante la primera mitad del siglo XX, muchos autores han sugerido que varios trastornos neurológicos están relacionados con tumores sistémicos.
En la década de 1980, se detectaron autoanticuerpos específicos que reaccionaban tanto con los tumores como con el sistema de los nervios centrales en el suero y el LCR. Algunos tumores del sistema no nervioso expresan ciertos antígenos que son antígenos normales del sistema nervioso. Las respuestas inmunitarias inducidas contra tales antígenos tumorales reaccionan de forma cruzada con los antígenos normales del sistema nervioso y causan varios trastornos neurológicos. Esta es una forma de "mimetismo molecular" (ver discusión en esclerosis múltiple).
Los antígenos normales del sistema auto-nervioso que se expresan ectópicamente por tumores fuera del sistema nervioso se conocen como "antígenos onconeurales". En general, las manifestaciones neurológicas preceden al diagnóstico de cáncer en muchos pacientes.
Por lo general, una aparición subaguda de los síntomas neurológicos es seguida por una progresión de semanas a meses, llegando finalmente a una meseta de deterioro neurológico. Se han descrito síndromes clínicos específicos, aunque existe una superposición considerable. Los pacientes pueden tener encefalitis límbica, encefalitis focal, encefalitis del tronco cerebral, disfunción de las neuronas motoras, neuropatía sensorial subaguda, disfunciones autonómicas o síndrome de miastenia de Lambert-Eaton.
El papel de los autoanticuerpos en la patogenia de las enfermedades neoplásicas de Para se ha demostrado de manera concluyente únicamente en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton. El papel patógeno de otros autoanticuerpos en los síndromes neoplásicos de Para no se conoce, aunque los antígenos diana se expresan tanto en las neuronas como en los tumores. Algunos de los anticuerpos anti-neuronales se pueden usar como marcadores de diagnóstico de síndromes neoplásicos particulares y dirigen la búsqueda de tumores específicos.
La incidencia del síndrome neoplásico de Para no se conoce. La evolución progresiva de la disfunción neurológica puede llevar a coma y muerte en pocos pacientes. Muchos pacientes sufren de deterioro neurológico grave. Ninguna terapia dirigida a suprimir la respuesta autoinmune ha demostrado ser efectiva. El tratamiento exitoso de la enfermedad maligna asociada mediante cirugía o quimioterapia puede retardar o detener la progresión del síndrome neurológico.
La Tabla 32.2 enumera los autoanticuerpos involucrados en los trastornos neurológicos neoplásicos de Para. De estos autoanticuerpos, se ha observado un canal de calcio activado por voltaje (VGCC) anti-Hu, anti-Yo y anti-P / Q en una gran serie de pacientes. El valor predictivo de estos autoanticuerpos para identificar tipos particulares de síndromes neurológicos y cánceres ha sido bien establecido. Estos anticuerpos suelen ser detectables tanto en el suero como en el LCR.
La PNNS no es causada por metástasis tumorales en el tejido nervioso, infecciones oportunistas, complicaciones de la terapia tumoral o desnutrición. El inicio de las PNN puede ser dramático, surgiendo de manera aguda durante semanas o incluso días, produciendo síntomas que pueden ser profundamente incapacitantes.
Ciertos PNNS están asociados con un tipo particular de tumores; y un tumor puede estar asociado con más de un PNNS (por ejemplo, el SCLC está asociado con muchos tumores, como encefalitis límbica, ataxia cerebelosa, opsoclonusmyoclonus, mielopatía necrótica, neuropatía sensorial, neuropatía autónoma y LEMS).
El diagnóstico de PNNS en un paciente se basa en las siguientes características:
yo. Presencia de un síndrome neurológico paraneoplásico clínico reconocido.
ii. Exclusión de otros trastornos relacionados con el cáncer.
iii. Estudios apropiados, como la detección de anticuerpos específicos y estudios neurológicos para definir la distribución anatómica de la enfermedad.
Encefalitis límbica
La encefalitis límbica se presenta en muchos PNNS. La encefalitis límbica puede ocurrir sola o puede solaparse con síndromes que también involucran el tronco encefálico, el cerebelo, la médula espinal y los ganglios de la raíz posterior. Los pacientes se presentan con convulsiones, confusión, síndromes psiquiátricos (agitación, alucinaciones, depresión, ansiedad y cambios en la personalidad) o pérdida grave de la memoria a corto plazo.
Las remisiones son raras y pueden ocurrir exacerbaciones. La encefalitis límbica se asocia más comúnmente con SCLC y menos comúnmente con cáncer testicular, timoma, enfermedad de Hodgkin, cáncer de mama, cáncer de colon y cáncer de vejiga. Algunos casos de encefalitis límbica no tienen ningún cáncer asociado.
Los autoanticuerpos anti-Hu están presentes en el suero y en el líquido cefalorraquídeo de muchos pacientes con encefalitis límbica neoplásica para. Pacientes con encefalitis límbica.
y / o la encefalitis del tallo cerebral y el cáncer testicular pueden tener anticuerpos IgG en suero que se unen a Ma2 (una proteína citoplásmica y nuclear de 40 KD), que se expresa tanto en los tejidos cerebrales como en los tumores testiculares.
Para degeneración cerebelosa neoplásica:
El noventa por ciento de la degeneración neoplásica del cerebelo neoplásico (PCD) ocurre con CPCP, linfoma de Hodgkin, cáncer de mama u ovario. Los pacientes suelen presentar la aparición subaguda del trastorno panbelcelar que consiste en nistagmo, ataxia occulomotora, habla disartrica y ataxia de los miembros y la marcha. Los síntomas generalmente progresan durante semanas y, finalmente, se estabilizan, dejando al paciente severamente discapacitado. Hay una pérdida difusa de células de Purkinje. También puede ocurrir pérdida neuronal en la capa celular granular y en los núcleos cerebelosos profundos. Se ha observado esposamiento perivascular en el cerebelo y leptomeninges.
La PCD puede estar asociada con anticuerpos IgG anti-Yo, anti-Tar o anti-glutamato (mGluR1) en el suero y el LCR. Los antígenos Yo se expresan en citoplasma de células de Purkinje (Golgi) y dendritas proximales, pero no en el núcleo. Los síndromes de PCD rara vez mejoran después del tratamiento.
Opsoclono-mioclono paraneoplástico:
El trastorno paraneoplásico opsoclono-mioclono (POM) se conoce como "síndrome de los pies danzantes y danzantes". Los movimientos oculares opsoclónicos son saccades conjugadas involuntarias, de gran amplitud, arrítmicas, multidireccionales. Este síndrome puede ocurrir solo o como un componente de otras PNNS, incluida la encefalitis límbica o del tronco cerebral. La POM ocurre en el 2 por ciento de los niños pequeños con neuroblastoma y puede preceder al descubrimiento de la neoplasia. 50 por ciento de los niños con POM portan neuro blastoma. Se han descrito anticuerpos dirigidos contra los filamentos neuro.
En adultos, los síndromes de opsoclono / mioclono pueden aparecer en asociación con neoplasias de pulmón (anticuerpos anti-Hu), senos (anticuerpos ati-R), timo, células linfoides, ovarios, útero y vejiga. Clonazepam y / o valproato pueden ser útiles para el control sintomático de opsoclonus y myoclonus.
Retinopatía asociada a carcinoma:
En pacientes con retinopatía asociada a carcinoma (CAR), la pérdida visual (unilateral o bilateral, simétrica o asimétrica) ocurre de manera gradual o en forma gradual durante semanas o meses. Hay una pérdida severa de los segmentos internos y externos de los bastones y conos con degeneración generalizada de la capa nuclear externa.
La CAR ocurre principalmente con SCLC (90%), pero también puede ocurrir con melanoma y neoplasias ginecológicas. En pacientes con CAR / SCLC, los anticuerpos policlonales de IgG se dirigen contra la recuperación, una proteína de unión a calcio específica de un fotorreceptor de la retina de 23 KD. Los glucocorticoides producen una mejoría de leve a moderada en la mayoría de los pacientes.
Para la miopatía neoplásica:
La miopatía neoplásica es un trastorno raro que se presenta como un shock espinal agudo. La disfunción de la médula espinal es ascendente y rápidamente progresiva. Las neoplasias (linfoma, leucemia o cáncer de pulmón) se pueden detectar en el paciente antes del desarrollo de la miopatía o después del desarrollo de la miopatía.
Síndrome de la persona rígida:
Pocos pacientes con síndrome de persona rígida tienen neoplasias asociadas, como cáncer de mama, CPCP, timoma, enfermedad de Hodgkin y cáncer de colon. Se han detectado anticuerpos IgG dirigidos contra la anfifisina en los sueros de algunos pacientes con síndrome de personas rígidas, principalmente aquellos con cáncer de mama.
Neuropatía sensorial subaguda:
La neuropatía sensorial subaguda (SSN, por sus siglas en inglés) se presenta con entumecimiento y dolor que evoluciona de manera progresiva durante 1-8 semanas. SSN puede ocurrir en forma aislada. Sin embargo, la SSN generalmente se asocia con signos del sistema nervioso central, que van desde nistagmo leve hasta encefalopatía severa. Los anticuerpos IgG anti-Hu en suero que se unen a la familia Hu de proteínas nucleares (35-40 KD) son característicos de la SSN y son útiles en el diagnóstico. La SSN con anticuerpos anti-Hu casi siempre se asocia con neoplasias, especialmente con cáncer de pulmón de células pequeñas.
Síndrome miasténico de Lambert-Eaton:
El síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS) es una enfermedad autoinmune. Alrededor del 50 por ciento de los pacientes con LEMS tienen neoplasias asociadas. Los anticuerpos IgG en suero contra los canales de calcio activados por voltaje P / Q (VGCC) de los terminales nerviosos motores se encuentran en aproximadamente el 90 por ciento de los pacientes con LEMS y el 100 por ciento de los pacientes con LEMS asociado con neoplasma. Las moléculas de VGCC pueden ser expresadas por tumores y los autoanticuerpos pueden ser inducidos contra las moléculas de tumor VGCC. La resección quirúrgica del tumor conduce a una liberación mejorada de acetilcolina de los terminales presinápticos.
Miastenia gravis:
La miastenia gravis se asocia con un timoma en 10 a 15 por ciento de los pacientes. Las células similares a los músculos (células mioides) dentro del timo tienen receptores de acetilcolina en su superficie. Los receptores de acetilcolina en las células mioides pueden servir como autoantígenos y desencadenar la formación de anticuerpos contra los receptores de acetilcolina.
Anticuerpos anti-Hu:
El anticuerpo se denominó anti-Hu después del primer paciente en el que se detectó. Anti-Hu es un anticuerpo IgG de unión a complemento policlonal. El anticuerpo reacciona con los antígenos en el núcleo de ambas neuronas y el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), evitando el nucleolo y el citoplasma. El análisis de transferencia Western, utilizando lisados nucleicos neuronales humanos o de rata, produce una banda triple en las regiones de 38-40 KD.
Los anticuerpos séricos anti-Hu se detectan a títulos más altos (> 1: 500) en pacientes con encefalomielitis paraneoplásica y neuropatía sensorial (PEM / SN) y SCLC. En la mayoría de los casos, los trastornos neurológicos aparecen antes (alrededor de 4 meses) de la detección de cáncer.
Los títulos bajos de anticuerpos anti-Hu se detectan en aproximadamente el 15 por ciento de los pacientes con CPCP sin ningún síntoma neurológico. PEM / SN representa un trastorno neurológico multifocal en el que intervienen múltiples áreas del sistema nervioso central y periférico, produciendo una combinación de signos cerebrales, cerebelosos, del tronco cerebral y de la médula espinal.
Se han clonado cuatro antígenos Hu:
HuD, HuC, Hel-N1 y Hel-N2. Estos antígenos son miembros de una familia de proteínas de unión a ARN neuronales humanas homólogas a la proteína visual anormal letal embrionaria de Drosophila (una mosca), que está involucrada en el desarrollo normal del SNC de Drosophila. Probablemente, los anticuerpos anti-Hu pueden alterar la producción de esas proteínas, lo que puede ser esencial para el desarrollo, la maduración y el mantenimiento del sistema nervioso de los vertebrados.
Anticuerpos anti-yo:
Los anticuerpos anti-Yo son anticuerpos policlonales que fijan anticuerpos IgG. Los anticuerpos anti-Yo se detectaron por primera vez en dos pacientes con degeneración neoplásica cerebelosa (PCD) y carcinoma de ovario. La PCD con anticuerpos anti-Yo se presenta en mujeres con neoplasias de mama y ovario. La aparición de un trastorno neurológico es subaguda (durante semanas o meses) y se caracteriza por una disfunción pancerebelosa que se manifiesta como ataxia troncal y de las extremidades, dificultad para hablar y nistagmo.
Inmunohistoquímica indirecta:
Los anticuerpos anti-Yo causan una tinción granular gruesa del citoplasma de células de Purkinje y dendritas proximales de cortes de cerebelo humano o de rata; y la tinción ahorra el núcleo. En la transferencia Western, los anticuerpos anti-Yo producen dos bandas a las regiones de 32-34 KD y 62-64 KD de extractos de células de Purkinje o extractos cerebelosos.
Los anticuerpos anti-Yo se unen a grupos de ribosomas, el aparato de Golgi y el retículo endoplásmico granular de las células de Purkinje. Los genes de dos antígenos Yo se han clonado y los productos genéticos se denominan proteínas relacionadas con la degeneración cerebelosa CDR1 (CDR-34; 34 KD) y CDR2 (CDR-62; 62 KD).
Anticuerpos Anti-Ri:
Los anticuerpos anti-Ri son anticuerpos anti-neuronales que reaccionan con todos los núcleos neuronales del SNC, excepto con los núcleos de los ganglios de la raíz dorsal. Se ha informado que los anticuerpos anti-Ri están presentes en pacientes con ataxia neoplásica Para y opsoclonus (un trastorno del movimiento ocular, que se caracteriza por movimientos involuntarios, conjugados, multidireccionales) asociados con carcinoma de mama.
En la transferencia Western de extractos neuronales, los anticuerpos de Ri reaccionan con dos bandas a 55KD y 80 KD. Las secuencias que codifican la proteína neuronal reconocida por los anticuerpos anti-Ri se han clonado y la secuencia de la proteína recombinante de la secuencia clonada se llama "Nova". Esta proteína es homóloga a la proteína de unión al ARN hnRNPK.
Anticuerpos anti-anfifisina:
Se han encontrado anticuerpos anti-anfifisina en los sueros de mujeres con síndrome de neoplásico para personas rígidas y carcinoma de mama. También se ha informado que los anticuerpos antififisina están presentes en pacientes con trastornos paraneoplásicos y carcinoma de pulmón de células pequeñas (CPCP). La amfifisina es una proteína asociada a la vesícula sináptica de 128 KD.
Anticuerpos anti-CV2:
Los anticuerpos anti-CV2 se detectan en pacientes con ataxia subaguda y carcinoma de pulmón de células pequeñas o timoma. El principal síndrome neurológico es un síndrome cerebeloso subagudo, aunque pocos casos tienen encefalitis límbica o síndrome miasténico de Lambert-Eaton.
En las secciones de tejido cerebral adulto, los anticuerpos CV2 marcan el citoplasma de los oligodendrocitos; y los anticuerpos reaccionan con una proteína de 66 KD del cerebro de rata recién nacida en Western blot. El antígeno (proteína de oligodendrocitos neoplásicos para 66 KD-POP66) se expresa específicamente por una subpoblación de oligodendrocitos y no por neuronas.
Anticuerpos Anti-Ta:
Los anticuerpos Ta se detectan en pacientes con encefalitis límbica y del tronco encefálico asociada con cáncer testicular. Los anticuerpos Ta reconocen una proteína neuronal de 40 KD presente en el núcleo y el citoplasma de las neuronas. Los anticuerpos Ta permitieron la clonación de la proteína Ma2, que se expresa tanto en el cerebro como en los tumores testiculares de pacientes con encefalitis límbica neoplásica Para y anticuerpos Ta. La función de la proteína Ma2 no se conoce.
Anticuerpos Anti-Tr:
Se han demostrado anticuerpos anti-Tr en algunos casos de enfermedades cerebelares paraneoplásicas (PCD) asociadas con la enfermedad de Hodgkin. Los anticuerpos anti-Tr tiñen con un patrón punteado característico el citoplasma de las células de Purkinje y las neuronas de la capa molecular del cerebro de rata; Ninguna reactividad es detectable por inmunotransferencias.
