Hemoglobinuria nocturna paroxística: características clínicas, estudios de laboratorio y tratamiento
Hemoglobinuria nocturna paroxística: características clínicas, estudios de laboratorio y tratamiento
La HPN es un trastorno de células madre clonales adquiridas que se caracteriza por la producción de eritrocitos, granulocitos y plaquetas anormales.
El defecto en los eritrocitos los hace más susceptibles de complementar la hemólisis intravascular mediada. La hemólisis produce hemoglobinuria que se manifiesta como orina de color oscuro en la mañana. El término "noctumal" se refiere a la creencia de que la hemólisis se desencadena por la acidosis durante el sueño, que activa las proteínas del complemento para hemolizar los eritrocitos anormales; sin embargo, este concepto ha sido refutado; La hemólisis ocurre a lo largo del día y, de hecho, la hemólisis no es paroxística; pero la orina concentrada durante la noche produce un cambio drástico en el color.
La HPN consiste en una tríada de anemia hemolítica, pancitopenia y trombosis.
Los pacientes con HPN pueden tener diferente presentación clínica:
1. Los pacientes con HPN pueden presentar una anemia hemolítica debido a la susceptibilidad anormal de las membranas de GR a la actividad hemolítica del complemento.
2. El paciente con HPN puede presentar trombosis en los vasos (como los vasos hepáticos, abdominales, cerebrales y sub-dérmicos).
3. El paciente con HPN puede presentar una deficiencia en la hematopoyesis que puede ser leve o grave, como pancitopenia en el estado de anemia aplásica (los pacientes con HPN pueden tener una probabilidad del 10 al 20 por ciento de desarrollar anemia aplásica, mientras que el 5 por ciento de los pacientes con anemia aplásica eventualmente desarrollará HPN. Se desconoce la naturaleza del vínculo entre estas dos enfermedades). El defecto en la HPN parece ser una mutación genética que conduce a la incapacidad de sintetizar el anclaje del glicosilfosfatidilinositol (GPI).
El anclaje GPI se une a una serie de moléculas de proteínas a la superficie de la membrana externa, incluidas las proteínas de superficie de regulación del complemento [factor de activación de la descomposición (DAF) o CD55, factor de restricción homólogo (HRF) o proteína de unión a C8 e inhibidor de la membrana de la lisis reactiva (MIRL) o CD59].
Estas proteínas en la superficie celular interactúan con las proteínas del complemento, particularmente C3b y C4b, y disocian los complejos de convertasa de las vías clásica y alternativa; por lo tanto, se detiene la activación adicional del complemento y los efectos de la activación del complemento (es decir, la lisis de las células a través del complejo de ataque de membrana C5b-C9).
DAF normalmente interrumpe los complejos enzimáticos de la vía clásica o alternativa que activa C3. CD59 inhibe la conversión de C9 por el C5b-C8 en un complejo polimérico capaz de penetrar en la membrana celular.
Además de las proteínas reguladoras del complemento mencionadas anteriormente, las siguientes proteínas también están disminuidas o ausentes en las membranas celulares de los pacientes con HPN.
yo. CD58 (antígeno 3 de la función leucocitaria)
ii. CD14 (receptor de proteína de unión a endotoxina)
iii. CD24
iv. CD16a (receptor de Fey).
La HPN es una enfermedad clónica adquirida debido a una mutación somática inactivadora de un gen en el cromosoma X en una sola célula madre anormal. El gen responsable de la HPN está en el cromosoma X y está designado como fosfatidil inositolglicano A o PIG-A. Se han descrito más de 120 mutaciones del gen PIG-A.
El gen afectado es importante para la biosíntesis del ancla GPI. La ausencia parcial o completa del anclaje GPI produce niveles bajos o ausencia de estas proteínas en la superficie externa de la membrana celular. Hasta la fecha, se encontró que faltan alrededor de 20 proteínas en la superficie de los eritrocitos de pacientes con HPN.
En un paciente con HPN, existen tanto clones normales de células madre como clones anormales de células madre. La proporción de células madre clónicas normales y anormales varía entre los pacientes y durante un tiempo en el mismo paciente.
Por lo tanto, en la actualidad, la HPN se define como la pérdida parcial o completa de proteínas relacionadas con GPI en una población de células del sistema hematopoyético. Aparte de los glóbulos rojos, las plaquetas también carecen de proteínas en su superficie. Sin embargo, el tiempo de vida de las plaquetas no se ve afectado.
La ausencia de CD59 en las plaquetas da como resultado la externalización de la fosfatidilserina, un sitio para complejos de protrombinasa y, por lo tanto, aumenta la propensión a la trombosis. La activación del complemento puede estimular indirectamente la agregación plaquetaria y la hipercoagulabilidad, lo que puede explicar la tendencia a la trombosis observada en la HPN.
Aparte de los glóbulos rojos y las plaquetas, los glóbulos blancos también carecen de estas proteínas en la superficie de su membrana.
Mosaicismo fenotípico en la HPN:
Sobre la base de una prueba in vitro para la lisis de los glóbulos rojos mediada por el complemento, que cuantifica la sensibilidad de los glóbulos rojos al complemento, se pueden identificar tres fenotipos de eritrocitos de HPN.
yo. La HPN I se caracteriza por una sensibilidad normal o casi normal de los glóbulos rojos al complemento.
ii. La HPN II es de sensibilidad intermedia, aproximadamente 3 a 5 veces más susceptible que los glóbulos rojos normales.
iii. La HPN III se caracteriza por una susceptibilidad de 15 a 25 veces mayor a la lisis de los eritrocitos mediada por el complemento.
Entre los pacientes con HPN, la proporción de células sensibles al complemento e insensibles al complemento varía enormemente. La intensidad de la hemólisis en un paciente con HPN está relacionada con el tamaño de la población con HPN.
iv. En pacientes que tienen menos del 20 por ciento de los eritrocitos de la HPN III, la hemoglobulinemia es leve o indetectable.
v. Con una población de eritrocitos de PNH III de 20 a 50 por ciento, tienden a ocurrir episodios de hemoglobinuria macroscópica.
vi. La hemoglobinuria constante se asocia con> 50 por ciento de los glóbulos rojos PNH III.
La HPN no es una anemia hemolítica mediada por el sistema inmunitario que surge debido a los autoanticuerpos. Más bien, el hecho de no regular la vía alternativa de activación del complemento en los glóbulos rojos es responsable de la hemólisis en la HPN. La vía alternativa está en un estado de activación continua de bajo grado.
Los RBC normales tienen moléculas reguladoras del complemento de la superficie celular que inhiben la activación del complemento y previenen la hemólisis. En contraste, los RBC de la PNH carecen de dos importantes moléculas reguladoras de la membrana del complemento (DAF y MIRL) y, en consecuencia, sucumben a los complejos de ataque de la membrana (C5b-C9) formados durante la activación del complemento y dan como resultado la hemólisis. La vida media de los hematíes PNH sensibles al complemento es de solo 6 días.
De las dos proteínas reguladoras del complemento, MIRL es más importante que DAF para proteger los RBC de la lisis mediada por el complemento. La HPN es una enfermedad rara. Ambos sexos son igualmente afectados y no hay ocurrencia familiar. La enfermedad puede ocurrir a cualquier edad y es más frecuente entre los adultos jóvenes.
La HPN es una enfermedad crónica con una supervivencia media de aproximadamente 10, 3 años. La morbilidad depende de la gravedad de los diversos aspectos de la enfermedad, la hemólisis, la insuficiencia de la médula ósea y la trombosis. La principal causa de muerte de los pacientes con HPN es la trombosis venosa seguida de complicaciones de insuficiencia de la médula ósea. Se ha informado la remisión espontánea a largo plazo o la transformación leucémica del clon de HPN.
Características clínicas:
Los pacientes con HPN pueden presentar cualquiera de los tres síndromes.
1. Los pacientes pueden presentar anemia hemolítica intravascular y orina oscura de color cola. La descripción clásica de la HPN es la orina oscura durante la noche con limpieza parcial durante el día. Los ataques de hemólisis podrían iniciarse por infección, cirugía, transfusión de sangre total, inyección de tintes de contraste o incluso ejercicio intenso.
2. Trombosis venosa:
La trombosis de la vena hepática produce el síndrome de Budd-Chiari, que se presenta como ictericia repentina y grave, dolor abdominal, un hígado que se agranda rápidamente y acumulación de líquido ascético. El síndrome de Budd-Chiari puede provocar un colapso vascular y la muerte, o puede ser lento e insidioso y provocar una insuficiencia hepática.
La trombosis de la vena abdominal puede presentar dolor abdominal y puede llevar a un infarto intestinal. La trombosis de la vena esplénica puede causar esplenomegalia. Trombosis de la vena cerebral: la vena sagital es comúnmente trombosada que da lugar a papiledema y pseudotumor cerebri. La trombosis de la vena dérmica puede causar nódulos elevados, dolorosos y rojos en la piel; Los nódulos pueden desaparecer en pocas semanas, generalmente sin necrosis.
3. La hematopoyesis deficiente produce anemia. En algunos casos, se producen neutropenia y trombocitopenia con una médula ósea hipoplásica similar a la anemia aplásica (episodios aplásicos). Los períodos aplásicos pueden durar desde semanas hasta años. La HPN se puede observar con otros trastornos de las células madre, incluida la mielofibrosis.
yo. El espasmo del esófago puede ocurrir en la mañana y se aclara en el día.
ii. Concomitante con la hemoglobinuria, la impotencia puede ocurrir en los hombres.
La enfermedad puede sufrir remisiones parciales y exacerbaciones.
Estudios de laboratorio:
iii. Pruebas de hemólisis intravascular.
a. La LDH sérica está elevada.
segundo. Aumenta el recuento de reticulocitos.
do. Haptoglobina sérica ausente o baja.
re. Hemoglobinuria:
La hemólisis puede ser intermitente y, por lo tanto, el resultado de la prueba depende del momento en que se realiza.
iv. La hemosiderinuria casi siempre está presente y se observa en la RM y la tomografía computarizada.
v. La prueba de Coombs directo es a menudo negativa.
vi. Prueba de hemólisis de sacarosa:
La sacarosa proporciona un medio de baja fuerza iónica que promueve la unión del complemento a los glóbulos rojos. Los glóbulos rojos lavados del paciente se mezclan con suero normal compatible con ABO y sacarosa isotónica (10%). El tubo se incuba a temperatura ambiente durante 30 minutos, se centrifuga y se observa la hemólisis. (10% de hemólisis es positiva y diagnóstica de HPN)
v. La prueba de agua con azúcar aplica el mismo principio de mezclar sangre con azúcar y observar la hemólisis.
vi. Prueba de suero acidificado (prueba de Ham): en la prueba de suero acidificado, el complemento se activa por la vía alternativa y conduce a la lisis de células anormales de HPN, que son inusualmente susceptibles de complementar. Los glóbulos rojos lavados de los pacientes se mezclan con suero y ácido normales compatibles con ABO.
Después de una hora de incubación a 37 ° C, las células de la PNH se lisan (en la PNH, por lo general, se lisan del 10 al 50% de las células). El propio suero del paciente puede o no dar lugar a la lisis dependiendo del complemento restante en el suero. También se produce una prueba de suero acidificada positiva en la anemia diseritropoyética congénita de tipo II [CDA-II o eritroblastos hereditarios, multronuclear con prueba de suero acidificada positiva (HEMPAS)]. En esta condición, la lisis no se produce con el propio suero del paciente. Estos pacientes tienen una prueba negativa de hemólisis en agua con azúcar.
vii Citometría de flujo utilizando anticuerpos monoclonales contra CD55 o CD59 para detectar CD55 o CD59 en la superficie de los eritrocitos y granulocitos. Los granulocitos proporcionan excelentes objetivos para la citometría de flujo. La citometría de flujo para detectar CD55 y CD59 en glóbulos rojos y granulocitos es superior a la prueba de suero acidificado y la prueba de lisis de sacarosa.
viii. Aspiración de médula ósea: la médula ósea suele ser hipercelular con hiperplasia normoblástica, pero puede ser hipocelular. En algunos pacientes, la anemia aplásica es el diagnóstico inicial y los signos de HPN se manifiestan más adelante.
ix Los leucocitos de HPN tienen un bajo puntaje de leucocitos fosfatasa alcalina (que es similar al de la leucemia mielógena crónica).
X. Estudios de imagen para investigar la trombosis.
Tratamiento:
La administración diaria de corticosteroides durante la hemólisis y en días alternos durante las remisiones mejora los niveles de hemoglobina en aproximadamente el 70 por ciento de los pacientes con HPN. Se necesita hierro nutricional para prevenir la deficiencia de hierro; sin embargo, el reemplazo de hierro puede estimular la reticulocitosis y liberar nuevos glóbulos rojos anormales que conducen a una exacerbación de la hemólisis; la adición de prednisona durante la terapia de reemplazo de hierro puede prevenir la hemólisis. Se requiere la administración diaria de 1 mg de ácido fólico.
Las hormonas androgénicas estimulan la eritropoyesis y se ha encontrado que son útiles. Los glóbulos rojos empobrecidos en leucos minimizan la aloinmunización. Los glóbulos rojos lavados previenen la exacerbación de la hemólisis. Las complicaciones trombóticas necesitan tratamiento con heparina de emergencia, seguida de anticoagulantes orales, como Coumadin. A veces, la heparina puede exacerbar el problema trombótico, probablemente por activación del complemento; la administración de inhibidores de la ciclooxigenasa como la aspirina o el ibuprofeno previene este problema.
La hipoplasia de la médula ósea se trata con globulina antitimocítica (ATG) o trasplante de médula ósea. Si se dispone de un donante hermano apropiado, el trasplante de médula ósea debe considerarse lo antes posible. Los programas de acondicionamiento habituales del receptor de médula ósea son suficientes para erradicar los clones de PNH aberrantes.
