Anticuerpos: 7 mecanismos importantes que contribuyen al desarrollo de anticuerpos
Los siguientes mecanismos contribuyen al desarrollo de anticuerpos:
1. Múltiples segmentos genéticos de la línea germinal V, D y J:
El ADN de la línea germinal humana contiene 51V H, 27D H, 40V k, 5J k, 30V λ y segmentos de los genes 4J λ . Estos números se derivaron del estudio del gen de inmunoglobulina de un individuo, David Perry.
Los números de segmentos de genes pueden variar ligeramente en otros individuos. El ratón tiene aproximadamente 134V H, 13D H, 4 JK funcionales, 85V k, 4 Jk funcionales, 2V λ y 3 segmentos de genes J λ funcionales.
2. Combinación aleatoria de segmentos de genes VJ y V- (D) -J:
La enorme diversidad de anticuerpos es creada por las combinaciones aleatorias de los segmentos de los genes V, J y D. Las siguientes combinaciones posibles de los segmentos de los genes V, D y J humanos ilustran la cantidad de moléculas de anticuerpos diferentes que puede crear un sistema inmunitario humano.
51V H x 27D H x 6J H = 8262 posibles recombinaciones
40V k x 5J k = 200 posibles recombinaciones
30V λ x 4J λ = 120 posibles recombinaciones
Posibles asociaciones combinatorias de cadenas pesadas y ligeras = 8262 (200 + 120) = 2.64 x 10 6
3. Flexibilidad de unión:
Como se describió anteriormente, la recombinación V, D y J se logra mediante la eliminación de ciertos segmentos génicos, seguida de la recombinación de los segmentos génicos restantes. La recombinación implica tanto la unión de RSSs para formar una unión de señal como la unión de secuencias de codificación para formar una unión de codificación. Los RSSs están unidos precisamente. Pero la unión de secuencias de codificación es a menudo imprecisa.
La unión flexible en las secuencias de codificación genera varias combinaciones productivas que codifican aminoácidos alternativos en la junta de codificación. En consecuencia, se genera diversidad. Este fenómeno se conoce como flexibilidad de unión.
Las variaciones en la secuencia de aminoácidos generadas por la flexibilidad de la unión en las uniones de codificación se encuentran dentro de la CDR3 (tercera región determinante de la complementariedad). Dado que la región CDR3 está presente en el sitio de unión al antígeno, los cambios en la secuencia de aminoácidos generados por la flexibilidad de la unión son un fenómeno importante en la generación de diversidad de anticuerpos.
4. Adición de nucleótidos en la región P (adición P):
Durante la recombinación de ADN de la línea germinal, una sola hebra de ADN se escinde en la unión de un segmento genético variable y una secuencia señal adjunta.
↓
Los nucleótidos al final de la secuencia de codificación vuelven para formar una estructura de horquilla.
↓
La horquilla se limpia más tarde con una endonucleasa. Esta segunda división a veces deja una única hebra corta al final de la secuencia de codificación.
↓
Los nucleótidos complementarios se agregan a esta hebra mediante la reparación de enzimas para generar una secuencia palindrómica en la articulación codificante (por lo tanto, se llama P-nucleótidos).
5. Además de N:
Se encontró que las uniones de codificación de la región variable en los genes de cadena pesada reorganizados tienen ciertos nucleótidos que no estaban presentes en los segmentos de los genes de la línea germinal V, D y J. Estos nucleótidos se agregaron durante los procesos de unión de DJ y V- (D) -J por una enzima llamada terminal deoxinucleotidil transferasa (TdT). Se pueden agregar hasta 15 N-nucleótidos a D H Jh y V H D H J H. Además, la adición de N-nucleótidos se produce en la región CDR3 del gen de la cadena pesada.
6. Hipermutación somática:
Se creía que una vez que se formó un gen de región variable reorganizado, la unidad reorganizada se mantuvo estable y permanece inalterada. Pero más tarde se encontró que los nucleótidos individuales en las unidades VJ y VDJ fueron reemplazados por otros nucleótidos. Por lo tanto, el cambio de nucleótidos después de la reorganización del ADN de la línea germinal aumenta la diversidad de anticuerpos. Este mecanismo se conoce como hiper mutación somática.
La hipermutación somática se produce en una célula B después del desafío con antígeno. Una semana después de la inmunización con un antígeno, se produce una hipermutación somática en las células B situadas en los centros germinales de los órganos linfoides secundarios. Debido al cambio en la secuencia de nucleótidos (debido a la hipermutación somática) en las regiones VJ y VDJ, los anticuerpos producidos después de la hipermutación somática son ligeramente diferentes de los anticuerpos producidos anteriormente por la misma célula B.
El mecanismo de la hipermutación somática no se conoce. La mayoría de las mutaciones son sustituciones de nucleótidos en lugar de inserciones o deleciones. Dicha variación (después de la exposición al antígeno) es probable que produzca anticuerpos con mayor capacidad para unirse al antígeno. Las células B que producen tales anticuerpos de alta afinidad se seleccionan preferentemente para la supervivencia.
Por lo tanto, este proceso también se conoce como "maduración de afinidad". Aunque puede producirse una hipermutación somática en las regiones VJ y VDJ, los cambios se agrupan dentro de las CDR. La tasa de mutación espontánea en otros genes es de aproximadamente 10 -8 / pb / generación. Pero la hipermutación somática en las unidades de genes VJ y VDJ en una célula B ocurre a una frecuencia de alrededor de 10 -3 / bp / generación.
7. Asociación de cadenas pesadas y ligeras:
Como se explicó anteriormente, la región variable de la cadena pesada humana puede generar aproximadamente 8262 secuencias recombinantes de ADN de cadena pesada variable. Las posibles recombinaciones en las secuencias de ADN de Vk y Vλ son 200 y 120, respectivamente. Ya sea Vk o Vλ, la cadena se puede combinar con la cadena pesada para producir una molécula de inmunoglobulina completa. Por lo tanto, el número potencial de pares de cadenas de cadena ligera-pesada es 2, 644, 240 (2.6 x 10 6 ).
Otros mecanismos como la flexibilidad de unión, la adición de P y la adición de N también se suman a la diversidad de la generación de inmunoglobulinas. Sin embargo, es muy difícil realizar cálculos precisos sobre la cantidad de moléculas de anticuerpos que puede producir el sistema inmunológico. Se calcula que el sistema inmunitario humano puede generar aproximadamente 10 ″ diversas moléculas de anticuerpos.
