2 vías diferentes de activación del complemento
Muchos de los componentes del complemento en circulación son funcionalmente inactivos. La activación de un componente del complemento conduce a la activación de un segundo componente del complemento.
El segundo componente activado actúa sobre el componente del tercer complemento; La activación de otros componentes del complemento continúa de esta manera secuencial. De este modo, la activación del sistema del complemento se produce de forma secuencial en cascada (por ejemplo, organice 9 piedras una al lado de otra y empuje la primera piedra. La primera piedra cae sobre la segunda piedra y empuja la segunda piedra para que caiga. La segunda piedra cae sobre la tercera. piedra, que a su vez cae sobre la cuarta piedra, y así sucesivamente hasta que cae la última novena piedra.) (Fig. 10.1).
Figs. 10.1 A a C: un ejemplo para describir la forma en cascada de la activación del complemento.
(A) Nueve piedras están dispuestas una al lado de la otra. (B) La primera piedra es empujada y cae y empuja la segunda piedra. (C) La caída de la primera piedra finalmente resulta en la caída de la última novena piedra
La activación del complemento se produce a través de dos vías diferentes:
yo. La ruta de activación del complemento descubierta primero se denomina ruta clásica de activación del complemento.
ii. La ruta de activación del complemento descubierta más adelante se denomina ruta alternativa de activación del complemento. Los mecanismos de iniciación de la activación de estas dos vías son diferentes. Sin embargo, ambas vías conducen a la escisión del componente del complemento 3 (C3). C3 es común a ambas vías y los eventos que ocurren después de la división de C3 son similares en ambas vías.
1. Vía clásica de la activación del complemento:
La unión del anticuerpo al antígeno en circulación o antígeno en una célula diana (como un microbio) inicia la activación de la ruta clásica del complemento (Fig. 10.2). La unión de anticuerpos a antígenos expone los sitios de unión C1q en la región Fc de las moléculas de anticuerpos. El componente del complemento CI está formado por 3 proteínas denominadas C1q, C1r y Clqr2S2. La porción C1q (de CI) se une a los sitios de unión C1q en anticuerpos unidos a antígeno.
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La unión de C1q al anticuerpo induce un cambio conformacional en el C1r. El cambio conformacional convierte a C1r en una enzima activa, designada C1r.
El cir se escinde C1s. La C1s escindida se convierte en una enzima activa diseñada C1s.
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C1s a su vez divide dos componentes del complemento, C4 y C2.
yo. C4 se escinde en fragmentos C4a y C4b. El fragmento C4b se adhiere a la superficie de la célula microbiana.
ii. El componente C2 se une a C4b. El componente C2 unido a C4b se divide en fragmentos C2a y C2b mediante C1s. El fragmento C2b se difunde dejando un complejo C4b2a en la superficie de la célula microbiana.
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El complejo C4b2a actúa sobre C3 y escinde C3 en fragmentos C3a y C3b. (Dado que el complejo C4b2a divide a C3, el complejo C4b2a también se llama convertasa C3).
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El fragmento C3b se une a C4b2a y forma un complejo C4b2a3b. (Algunos fragmentos C3b se unen a la superficie de la célula objetivo y actúan como opsonina para la fagocitosis de la célula objetivo.
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El complejo C4b2a3b divide a C5 en C5a y C5b. (Dado que C4b2a3b divide a C5, el complejo C4b2a3b se denomina convertasa C5 de la vía clásica). El fragmento C5b se une a la superficie del microbio.
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C6 se une a C5b y forma un complejo C5b6.
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C7 se une a C5b6 y forma un complejo C5b67. La región hidrófoba del complejo C5b67 se une a los fosfolípidos de la membrana celular microbiana y el complejo C5b67 se inserta en la membrana celular microbiana.
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C8 se une a C5b67 y forma un complejo C5b678. El complejo C5b678 crea un pequeño poro (10-A de diámetro) en la membrana de la célula microbiana.
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Muchas moléculas (10 a 17 moléculas) de C9 se unen a un C5b678 para formar el complejo C5b6789 (n). El complejo C5b6789 (n) también se denomina complejo de ataque de membrana (MAC). El complejo MAC aumenta el tamaño de los poros a 70-100 A en la membrana de la célula microbiana (Figura 10.3). Muchos MAC se forman durante la activación del complemento y cada MAC es capaz de perforar un agujero en la membrana celular (Figura 10.4). Debido a la alta presión osmótica dentro de la célula microbiana, el agua del exterior entra en el microbio. En consecuencia, la célula microbiana se hincha y estalla (es decir, el microbio se lisa).
Fig. 10.3: Complejo de ataque de membrana .
El complejo C5b6789 (n) formado por la activación del complemento también se denomina complejo de ataque de membrana (MAC). MAC es un producto similar a un cilindro y hace un agujero en la membrana celular. A través del cilindro, los fluidos del agujero y las moléculas entran y salen de la célula, lo que resulta en la muerte de la célula.
Por lo tanto, la activación de la ruta clásica del complemento por el anticuerpo unido a antígeno da como resultado la lisis de la célula microbiana que expresa el antígeno. Dado que la vía clásica es iniciada por un anticuerpo, la vía clásica juega un papel en las respuestas inmunes adquiridas. En ausencia de anticuerpos específicos contra un microbio (que ingresa al cuerpo), la ruta clásica del complemento no se activará (aunque todos los componentes del complemento requeridos están presentes en el cuerpo).
Los otros fragmentos del complemento (como C4a, C3a y C5a) formados durante la activación del complemento tienen muchas funciones importantes y se describen más adelante (Tabla 10.2).
Vía alternativa de activación del complemento:
En contraste con la ruta clásica del complemento, la vía alternativa del complemento no requiere anticuerpos contra antígenos para el inicio de la activación del complemento. Esto implica que la ruta alternativa se activa incluso durante la primera entrada del antígeno. En otras palabras, la ruta alternativa se activa durante una respuesta inmune innata. La vía alternativa del complemento juega un importante papel defensivo contra los microbios tan pronto como los microbios ingresan en el huésped.
C3, factor B, factor D y properdina son las cuatro proteínas séricas involucradas en el inicio de la activación de la vía alternativa del complemento (Figura 10.5; Tabla 10.3).
La molécula C3 tiene un enlace tioéster inestable. Debido a la naturaleza inestable del enlace tioéster, el C3 en sangre se hidroliza espontáneamente en C3a y C3b. Si un microbio está presente cerca del sitio de formación de C3b, el fragmento de C3b se adhiere a la superficie de la célula microbiana.
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El factor B se une a C3b en la superficie del microbio.
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El factor D actúa enzimáticamente en el factor B unido a C3b para producir dos fragmentos, el fragmento Ba y el fragmento Bb. El fragmento Ba se difunde y se forma un complejo C3bBb. El complejo C3bBb tiene una vida media de 5 minutos solamente. Pero la unión de otra proteína sérica llamada properdin prolonga la vida media de C3bBb a 30 minutos.
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El complejo C3bBb corta otra molécula C3 para producir fragmentos C3a y C3b. (El complejo C3bBb se denomina ruta alternativa C3 convertasa). El fragmento C3b se une a C3bBb y forma el complejo C3bBb3b.
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El complejo C3bBb3b divide a C5 en C5a y C5b (y, por lo tanto, C3bBb3b se denomina como ruta alternativa C5 convertasa). Los pasos subsiguientes de activación del complemento son similares a los pasos en la ruta clásica de activación del complemento.
C6 se une a C5b y forma el complejo C5b6.
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C7 se une a C5b6 y forma el complejo C5b67.
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C8 se une a C5b67 y forma el complejo C5b678.
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Muchas moléculas de C9 se unen a C5b678 y forman el complejo C5b6789 (n) (complejo de ataque a la membrana). Los complejos de ataque de la membrana hacen agujeros en la pared celular microbiana y conducen a la lisis microbiana.
Amplificación de los pasos de activación del complemento:
Los componentes del complemento en la sangre están en un estado funcionalmente inactivo. Algunos de los componentes del complemento son proenzimas. Cuando la proenzima se divide en dos fragmentos, uno de los fragmentos adquiere actividad enzimática.
Cada molécula de enzima formada en cada etapa de la activación del complemento actúa sobre muchas moléculas del componente del complemento posterior, lo que resulta en la activación de muchos componentes del complemento. Por lo tanto, el número de componentes del complemento activados en cada paso aumenta muchas veces, de modo que se produce un enorme número de complejos de ataque de membrana y otros fragmentos del complemento (por ejemplo, una única molécula de convertasa C3 puede actuar sobre 200 moléculas C3 y generar 200 fragmentos C3b). Dicha amplificación La activación del complemento en varios pasos ayuda al anfitrión a producir una defensa eficaz mediada por el complemento.
Activación no inmunológica de la vía del complemento clásico:
Normalmente, la activación de la ruta del complemento clásica se inicia mediante la unión de C1q al anticuerpo ya unido al antígeno (es decir, el inicio de la ruta clásica de la activación del complemento se basa en el sistema inmunitario). Sin embargo, la activación de la vía del complemento clásica también puede iniciarse por medios no inmunológicos.
yo. Algunas bacterias (como Esch.coli y algunas cepas de Salmonella) y los virus (como el virus de la influenza Para y el VIH) se unen directamente a Clq e inician la activación del complemento. Dicha activación no inmunológica de la vía clásica puede ser útil para que el huésped a) actúe contra los microbios como una respuesta inmune innata, yb) actúe contra los microbios incluso antes de que los anticuerpos se unan a los microbios.
ii. Los cristales de urato, las endotoxinas bacterianas y la heparina también pueden iniciar de manera no inmunológica la activación clásica de la vía del complemento.
2. Vía de lectura de la activación del complemento:
Recientemente, se ha descrito una tercera vía de activación del complemento llamada 'vía de lectina de la activación del complemento'. Las lectinas son proteínas que se unen a los carbohidratos. Los pasos de la vía de la lectina son similares a los de la vía clásica, excepto que la vía de la lectina no requiere anticuerpos para iniciar la activación del complemento.
La lectina de unión a manosa (MBL) es una proteína de fase aguda producida durante las respuestas inflamatorias agudas. MBL tiene una estructura similar a la de C1q. Otras dos moléculas llamadas serina proteasas asociadas a MBL 1 y 2 (MASP-1 y MASP-2) están asociadas con la activación de MBL del sistema del complemento. Se cree que las serina proteasas asociadas a MBL y MBL actúan como C1q, C1r y C1s de la vía clásica del complemento.
MBL se une a moléculas de carbohidratos en la superficie de las células bacterianas.
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Luego, las serina proteasas 1 y 2 asociadas a MBL se activan, lo que lleva a la escisión de C4 y C2.
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Los pasos posteriores son similares a los de la activación clásica del complemento.
Sin embargo, muchos detalles de la vía de la lectina aún no se conocen. Dado que la vía de la lectina no requiere moléculas de anticuerpos específicas para la activación, se sugiere que la vía de la lectina de la activación del complemento puede ser uno de los mecanismos de defensa innata importantes. MBL reconoce una amplia gama de bacterias, virus, hongos y parásitos clínicamente significativos.
Se sabe que las mutaciones en el gen MBL dan como resultado niveles plasmáticos subóptimos de MBL, o deficiencia de MBL. Debido a las acciones superpuestas de muchos otros mecanismos inmunitarios, los niveles bajos de MBL normalmente no causan síntomas clínicos en individuos inmunocompetentes. Pero la deficiencia de MBL es un factor de riesgo significativo para infecciones en pacientes inmunocomprometidos (como los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia).
