Hipersensibilidad tipo III y su mecanismo.
La hipersensibilidad tipo III y su mecanismo!
Complejos de antígeno-anticuerpo (complejos inmunes):
Los complejos antígeno-anticuerpo o complejos inmunes se forman cuando los anticuerpos se unen a los antígenos. Cada molécula de inmunoglobulina puede combinarse con dos antígenos idénticos a través de las regiones Fab.
Las moléculas de antígeno solubles están reticuladas por moléculas de anticuerpo para formar una red (Fig. 17.1).
Eliminación de complejos inmunes circulantes:
Los complejos antígeno-anticuerpo formados en la circulación deben eliminarse. De lo contrario, los complejos inmunes pueden acumularse en la circulación y dicha situación es perjudicial para el huésped. La región Fc del anticuerpo unido al antígeno activa el sistema del complemento clásico, lo que resulta en la formación de C3b. La activación del complemento por los complejos inmunes ayuda a la eliminación eficiente de los complejos inmunes de la circulación.
yo. Los macrófagos tienen receptores de superficie para las regiones C3b y Fc del anticuerpo. A través de los receptores C3b y Fc, los macrófagos en el bazo envuelven los complejos inmunes en circulación y los degradan.
ii. Los complejos inmunes también se unen a los RBC a través de los receptores del complemento CR1 en la membrana de los RBC. Las células reticuloendoteliales en la tira hepática y los complejos inmunes se unen a los glóbulos rojos (Fig. 17.2A y B).
iii. La activación clásica del complemento inhibe la formación de complejos inmunes precipitantes en circulación y la activación de la vía alternativa solubiliza los complejos inmunes ya formados. Por lo tanto, se evita la formación de redes más grandes de complejos inmunes y la consiguiente deposición de estas redes más grandes en los tejidos.
Deposición de tejidos de complejos inmunes:
Mientras los complejos inmunes estén presentes en la circulación, no son dañinos para el huésped. Los efectos indeseables ocurren cuando los complejos inmunes se depositan en los tejidos. Una vez depositados en los tejidos, los complejos activan una variedad de mediadores potentes de la inflamación que causan una afluencia de neutrófilos y monocitos al sitio de deposición.
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Los neutrófilos y los monocitos intentan engullir los complejos inmunes.
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Durante su intento de engullir los complejos inmunes, los fagocitos liberan productos tóxicos de metabolitos de oxígeno y varias proteasas y enzimas, que causan daño tisular alrededor del sitio de deposición del complejo inmune.
Las razones detrás de la deposición de complejos inmunes en tejidos no se conocen claramente. Además, el sitio de deposición tisular de complejos inmunes es diferente en diferentes enfermedades (p. Ej., En el lupus eritematoso sistémico, los complejos inmunes se depositan principalmente en los glomérulos de los riñones; en la artritis reumatoide los complejos se depositan en las articulaciones, mientras que los riñones están a salvo).
Fig. 17.1: Formación de celosía por complejos inmunes.
Un antígeno puede tener dos o más de dos epítopos en su superficie. Por lo tanto, dos o más moléculas de anticuerpo pueden unirse a un solo antígeno. Cada anticuerpo tiene dos brazos Fab. Por lo tanto, cada molécula de anticuerpo puede unirse a epítopos en dos moléculas de antígeno. De este modo, la unión de muchas moléculas de anticuerpos con muchos antígenos produce una formación de red.
Normalmente, los complejos inmunes son eliminados por el sistema fagocítico mononuclear, particularmente en el hígado y el bazo. En general, los complejos más grandes se eliminan rápidamente en pocos minutos, mientras que los complejos más pequeños circulan durante períodos más largos. Si bien los complejos inmunitarios pueden persistir en la circulación durante períodos más prolongados, la persistencia simple no suele ser perjudicial; Los problemas se producen cuando se depositan en los tejidos.
Los factores responsables de la deposición de complejos inmunes en tejidos no se entienden claramente.
yo. El tamaño de los complejos inmunes puede jugar un papel importante en la deposición tisular de los complejos inmunes. Los complejos muy grandes (formados en un gran exceso de anticuerpos) son eliminados rápidamente de la circulación por los fagocitos, y por lo tanto son relativamente inocuos.
Los complejos de tamaño pequeño e intermedio (formados en un ligero exceso de antígeno) circulan por más tiempo y se unen con menos avidez a las células fagocíticas. Por lo tanto, se sugiere que los complejos de pequeño tamaño formados en un ligero exceso de antígeno pueden ser responsables de la deposición tisular de los complejos inmunes.
Otros factores, que pueden influir en la deposición tisular de complejos, son:
yo. La carga de los complejos inmunes.
ii. Valencia del antígeno
iii. Avidez del anticuerpo.
iv. La afinidad del antígeno a diversos componentes del tejido.
v. La estructura tridimensional (enrejado) de los complejos inmunes.
Mecanismo de la hipersensibilidad tipo III:
Los factores responsables de la deposición de complejos inmunes en diversos tejidos no se conocen completamente. Los complejos inmunes se depositan en el glomérulo renal, las articulaciones y los vasos sanguíneos pequeños. Los complejos depositados en el tejido activan la cascada del complemento clásico (a través de la unión de CI a la región Fc de la inmunoglobulina en el complejo).
La activación de la vía clásica del complemento conduce a los siguientes eventos:
Figs. 17.2A y B: eliminación de complejos inmunes circulantes (CIC) por macrófagos en el bazo y el hígado.
(UNA) La unión del anticuerpo con el antígeno (y la formación de complejos inmunes) activa la vía clásica del complemento. Los fragmentos C3b formados durante la activación del complemento caen sobre la superficie de los antígenos. La membrana de RBC tiene receptores para C3b. Las moléculas de C3b en la superficie de los antígenos se unen a los receptores C3b en la membrana de RBC.
Por lo tanto, los complejos inmunes circulantes se unen a los RBC a través de los receptores C3b y C3b, y (B) A medida que los RBC se mueven a través de los sinusoides del hígado y el bazo, los macrófagos que recubren los sinusoides se unen a las regiones Fc de los CIC a través de los receptores Fc membrana de macrófagos (los receptores del complemento en la membrana de macrófagos también se unen a los componentes del complemento en los CIC).
Los macrófagos eliminan los complejos inmunes de la membrana de los glóbulos rojos y envuelven a los CIC. Los CIC se degradan dentro del macrófago.
yo. Infiltración de neutrófilos (a través de C5a, un fragmento de complemento quimiotáctico) en el sitio de deposición del complejo inmune.
ii. Los neutrófilos atraídos intentan engullir los complejos inmunes. Como los complejos se depositan sobre los tejidos, los neutrófilos no pueden engullirlos. En consecuencia, los neutrófilos liberan varias sustancias (como las prostaglandinas, las enzimas lisosomales y los radicales libres de oxígeno) sobre los complejos. Estas sustancias dañan los tejidos en el sitio de deposición del complejo inmune (Fig. 17.3A a C).
Dado que se utilizan proteínas del complemento sérico, los niveles de complemento sérico generalmente disminuyen en las enfermedades del complejo inmunitario durante la fase activa de la enfermedad.
Figs. 17.3A a C: deposición de un complejo inmune circulante en la membrana basal del glomérulo del riñón y el subsiguiente daño mediado por el complejo inmune de la membrana basal.
(A) Los anticuerpos específicos se unen a los antígenos en la circulación y forman CIC. Los CIC se depositan en la membrana basal del glomérulo del riñón. Debido a la unión antígeno-anticuerpo, la ruta clásica del complemento se activa y los fragmentos del complemento que se forman durante la activación del complemento conducen al daño subsiguiente de la membrana basal.
Los fragmentos C3a y C5a actúan como quimiotaxinas y atraen a los neutrófilos al sitio de la deposición de los CIC, (B) El fragmento C3b formado durante la activación del complemento cae sobre la membrana basal. Los neutrófilos atraídos se unen a C3b a través de sus receptores C3b, y (C) Los neutrófilos intentan engullir los CIC y durante este proceso los neutrófilos liberan enzimas proteolíticas y otras sustancias tóxicas sobre el sitio de la deposición de los CIC, que destruyen la membrana basal
La región Fc del anticuerpo en el complejo inmune se une al receptor Fc en la plaqueta y lleva a los siguientes eventos:
yo. Las plaquetas se acumulan y causan la coagulación de la sangre. En consecuencia, los vasos sanguíneos pequeños están tapados con coágulos de sangre. El estallido de pequeños vasos sanguíneos puede provocar una hemorragia en el sitio.
ii. Las plaquetas liberan aminas vasoactivas y factores de crecimiento de células tisulares. Estos factores de crecimiento pueden ser responsables de la proliferación celular que se encuentra en ciertos complejos inmunitarios, como la artritis reumatoide y la nefritis lúpica.
iii. Incremento de la permeabilidad vascular (a través de anafilotoxinas C3a y C5a).
Los complejos inmunes en la circulación pueden depositarse en diferentes tejidos y conducir a una inflamación mediada por complejos inmunes en los sitios depositados.
yo. La deposición de complejos inmunes circulantes en las membranas sinoviales de las articulaciones causa inflamación de las articulaciones (artritis).
ii. La deposición de complejos inmunes circulantes en la membrana basal glomerular del riñón causa glomerulonefritis.
iii. La deposición de complejos inmunitarios circulantes en los vasos sanguíneos de la piel y otros órganos da como resultado una condición llamada vasculitis. Los estudios inmunofluorescentes de tejidos muestran depósitos de antígenos, anticuerpos y fragmentos del complemento en las lesiones causadas por la deposición de complejos inmunes.
Enfermedades mediadas de complejos inmunes:
El término "enfermedades mediadas por complejos inmunitarios" se refiere a un grupo de enfermedades que se cree están mediadas por la deposición de complejos inmunitarios en los tejidos.
La primera enfermedad humana, en la que se pensaba que los complejos inmunes circulantes desempeñaban una función patógena era la enfermedad del suero. Clemens von Pirquet y Bela Schick han descrito su experiencia (en la monografía "Die Serumkrankheit") con el uso de toxina anti-difteria de caballo en niños.
Encontraron que 8 a 13 días después de la inyección subcutánea de suero de caballo anti-difteria, los niños desarrollaron fiebre, malestar general, erupciones cutáneas, artralgia, leucopenia, linfadenopatía y albuminuria.
Sugirieron que el patrón de reacción fue causado por la interacción del anticuerpo del huésped (que se formó en los 8 días posteriores a la inyección de suero de caballo) con las proteínas del suero de caballo. Creían que esta interacción conducía a la deposición de complejos antígeno-anticuerpo en los tejidos, lo que resultaba en daño tisular. Pero la tecnología para probar este concepto no estaba disponible en ese momento.
Reacción de Arthus:
La reacción de Arthus se puede definir como un área localizada de necrosis tisular que resulta de una vasculitis aguda del complejo inmune generalmente provocada en la piel. (La inflamación de los vasos sanguíneos se llama vasculitis). En 1903, el conejo hiperinmunizado con una proteína Nicholas-Maurice Arthus.
Luego inyectó la proteína por vía dérmica en el mismo conejo. Esto produjo una inflamación local en el lugar de la inyección en la piel que progresó a una ulceración necrótica hemorrágica de la piel. Los anticuerpos formados contra la proteína inyectada se unen al antígeno (inyectado intra-dérmica) en la dermis y forman complejos inmunes. Los complejos inmunes precipitaron como depósitos focales en los vasos sanguíneos y fijaron el complemento. Esto dio lugar a una respuesta inflamatoria mediada por el complejo inmune localizada llamada reacción de Arthus.
Una reacción de arthus produce un edema (y quizás también hemorragia) con un borde mal definido. El área afectada contiene antígeno, anticuerpo, componentes del complemento, neutrófilos, monocitos, células plasmáticas y plaquetas. En el sitio, las plaquetas pueden agruparse y provocar una obstrucción vascular y necrosis.
Sin embargo, las reacciones de Arthus son raras en humanos. En humanos, se produce una forma limitada de reacción de Arthus en los sitios de inyección del alérgeno durante el tratamiento de desensibilización de la alergia en el que se administran inyecciones repetidas del mismo alérgeno durante muchos meses o años.
Enfermedad del suero:
La enfermedad del suero era una enfermedad común en la era preantibiótica, cuando los antisueros producidos en animales se usaban para tratar varias enfermedades infecciosas y enfermedades tóxicas. Por ejemplo, se administraron dosis masivas de suero antitetánico (criado en caballos) a personas que padecen la enfermedad del tétanos.
Las proteínas de suero de caballo inyectadas fueron reconocidas como antígenos extraños por el sistema inmunológico de la persona tratada y se formaron anticuerpos contra las proteínas de suero de caballo. Estos anticuerpos se unen a las proteínas del suero del caballo en la circulación y forman complejos inmunes circulantes (CIC). Los CIC se depositaron en los tejidos y activaron el sistema del complemento, lo que provocó daños en los tejidos.
Los síntomas de la enfermedad del suero ocurren de 7 a 10 días después de la inyección del suero. Los pacientes sufren de fiebre, agrandamiento de los ganglios linfáticos y dolor e hinchazón de las articulaciones. La enfermedad del suero es una enfermedad autolimitada y termina a medida que se forman más y más anticuerpos y los complejos inmunes tienden a ocurrir con el exceso de anticuerpos.
Hoy en día, la enfermedad del suero ocurre en pacientes trasplantados que reciben infusiones intravenosas de suero de caballo como fuente de anticuerpos antilinfocíticos para suprimir los rechazos de trasplantes.
Enfermedad sérica inducida por fármacos
La mayoría de los medicamentos son inmunógenos pobres porque son moléculas pequeñas con pesos moleculares de menos de dos mil. Sin embargo, el fármaco puede actuar como un hapteno al combinarse con la proteína tisular en el huésped e inducir respuestas inmunes contra el complejo de proteína del huésped.
Los complejos inmunes que contienen el fármaco, se depositan en las superficies endoteliales de pequeños vasos sanguíneos y activan la vía clásica del complemento, lo que resulta en una respuesta inflamatoria local en el sitio de deposición de los complejos inmunes. La deposición de complejos inmunes en pequeños vasos sanguíneos causa vasculitis.
La vasculitis de los pequeños vasos sanguíneos en los glomérulos renales conduce a la presencia de hematíes y orina de albúmina. También se produce púrpura (palabra latina para púrpura) en la piel debido a hemorragia de los vasos sanguíneos en la piel. Los pequeños vasos sanguíneos de la piel están obstruidos con coágulos de sangre. La biopsia de piel muestra la deposición de IgG y C3 alrededor de los pequeños vasos sanguíneos.
Hoy en día, las causas más comunes de enfermedad del suero son los antibióticos, especialmente la penicilina y sus derivados. La penicilina actúa como hapteno. La penicilina hauténica se une a las proteínas del huésped e induce una formación de anticuerpos rápida y fuerte, que a su vez conduce a una reacción de hipersensibilidad de tipo III. Otros medicamentos que causan enfermedad del suero son sulfonamidas, tiouracilos, hidantoínas, ácido p-aminosalicílico, fenilbutazona, tiazidas y estreptomicina. Los antisueros y productos sanguíneos extraños también pueden inducir enfermedad del suero.
Neumonitis por hipersensibilidad (aiveolitis alérgica extrínseca; EAA):
La neumonitis por hipersensibilidad (HP) es una inflamación inmunológicamente mediada del parénquima pulmonar. Las paredes alveolares y las vías aéreas terminales se ven afectadas debido a la inhalación repetida de una variedad de polvos orgánicos y otros agentes. Varios agentes están implicados como agentes etiológicos del pulmón del granjero. Muchos casos de HP implican la exposición a los actinomyces termofílicos. El heno, el ensilaje, el grano y las aves de compañía 'mohosas' son las fuentes usuales de agentes causales.
Los sueros de la mayoría de los individuos afectados tienen anticuerpos precipitantes contra los extractos de heno mohoso y este hallazgo sugiere una reacción mediada de tipo III. (Tras la inhalación del antígeno, los complejos inmunes se forman localmente en los pulmones). Sin embargo, existen muchas evidencias que sugieren que en la HP, los mecanismos mediados por células también desempeñan funciones importantes. La biopsia de pulmón no muestra las características de la vasculitis, una imagen de la inflamación mediada por el complejo inmunitario.
La reacción temprana de HP se caracteriza por un aumento de los leucocitos polimorfos nucleares en los alvéolos y las vías respiratorias pequeñas. Posteriormente, las células mononucleares se infiltran en el pulmón y forman granulomas, lo que sugiere la aparición de una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado clásico debido a la inhalación repetida de antígenos.
El examen de las "precipitinas séricas" contra los antígenos sospechosos es una prueba diagnóstica importante. El tratamiento eficaz depende de la identificación y evitación del antígeno.
Formación de complejos inmunes en trastornos autoinmunes:
En los trastornos autoinmunes hay una producción continua de autoanticuerpos (debido al estímulo autoantigénico persistente). En consecuencia, se forman más complejos inmunes y la deposición de los complejos en los tejidos es responsable de una de las complicaciones importantes en los trastornos autoinmunes.
Lupus eritematoso sistémico (LES):
El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad autoinmune multisistémica asociada con una serie de anomalías inmunológicas. Se cree que los complejos inmunes formados en el LES desempeñan un papel crítico en la fisiopatología del LES. En el LES, el nivel del complejo inmunitario circulante aumenta. Dado que se utilizan los componentes del complemento, el nivel de complemento sérico disminuye.
La afectación renal es una característica frecuente y grave del LES. Setenta y cinco por ciento de los pacientes con LES tienen nefritis. Los complejos inmunes se depositan en el glomérulo renal y causan glomerulonefritis. El sello distintivo de la glomerulonefritis por complejos inmunitarios es el aspecto "granular (protuberante) de los complejos inmunitarios en la membrana basal".
Además de la formación continuada de complejos inmunitarios, la eliminación defectuosa de los complejos inmunitarios por los macrófagos en el hígado y el bazo también puede ser responsable del aumento del nivel de los complejos inmunitarios circulantes y la consiguiente deposición de tejido en el LES.
Formación inmune compleja durante las infecciones:
Algunas infecciones bacterianas, virales y parasitarias causan la producción continua de anticuerpos. Esto a su vez conduce a una mayor formación de complejos inmunes circulantes (complejo de agente infeccioso-anticuerpo). Estos complejos pueden depositarse en los tejidos y causar daño a los tejidos del huésped.
Los antígenos microbianos comúnmente involucrados en la formación de complejos inmunes circulantes son:
yo. Streptococcus pyogenes (Streptococcus del grupo A)
ii. Mycobacterium leprae
iii. Treponema pallidum
iv. Especies de plasmodium
v. especies de Trypanasoma
vi. Virus de epstien-barr
vii Virus de la hepatitis b
viii. Virus del dengue hemorrágico.
Glomerulonefritis post-estreptocócica aguda:
La glomerulonefritis aguda estreptocócica aguda sigue a las infecciones faríngeas o de la piel (como la sarna) con una de las cepas "nefritogénicas" del estreptococo hemolítico del Grupo AP. La biopsia renal revela una "glomerulonefritis proliferativa endo-capilar difusa". Los glomérulos están infiltrados con polimorfos y monocitos. La microscopía de inmunofluorescencia revela depósitos de IgG y C3. La naturaleza precisa del sistema antígeno-anticuerpo involucrado no se conoce. Es muy probable que el antígeno se derive del estreptococo del grupo A.
Endocarditis bacteriana subaguda:
En la endocarditis bacteriana subaguda, las bacterias residen en las válvulas cardíacas durante un período prolongado. En consecuencia, el sistema inmunológico se estimula durante un período más largo para producir anticuerpos contra las bacterias. Los complejos de bacterias y anticuerpos quedan atrapados en los glomérulos y dan como resultado glomerulonefritis.
Malaria:
Las infecciones crónicas o repetidas de la malaria con Plasmodium falciparum pueden conducir a la deposición de complejos de parásitos y anticuerpos de la malaria en el riñón. La glomerulonefritis consiguiente puede resultar en una condición llamada síndrome nefrótico.
Principios generales del tratamiento de enfermedades mediadas por complejos inmunitarios:
1. Reducción de las reacciones inflamatorias:
Los medicamentos antiinflamatorios (como la aspirina), los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (como la indometacina) y los corticosteroides se usan para reducir las reacciones inflamatorias.
2. Supresión de las reacciones inmunes:
Los corticosteroides y los fármacos inmunosupresores citotóxicos (como ciclofosfamida, metotrexato, azatioprina) se utilizan para suprimir las respuestas autoinmunes. Sin embargo, las toxicidades debidas a los fármacos inmunosupresores y las infecciones que se producen como consecuencia de la inmunosupresión causan más complicaciones en el paciente.
3. Remoción de complejos inmunes circulantes (plasmaféresis):
La sangre del paciente se extrae y se centrifuga. El plasma sobrenadante (que contiene los complejos inmunes y los anticuerpos) se desecha y el componente celular se reinfunde en el mismo paciente. Por lo tanto, la cantidad de complejos inmunes circulantes responsables de la enfermedad disminuye.
La plasmaféresis alivia los síntomas solo por una duración más corta. Pero el proceso autoinmune en sí no es abordado por la plasmaféresis. Por lo tanto, antes los síntomas y los signos vuelven a aparecer y el paciente puede necesitar una plasmaféresis repetida.
