Auto-tolerancia del sistema inmunológico: inducción en linfocitos T y linfocitos B

Auto tolerancia del sistema inmunológico: inducción de linfocitos T y linfocitos B

La función principal del sistema inmunológico es detectar y destruir los agentes extraños que ingresan en el host. En general, los linfocitos reconocen las moléculas peptídicas en los agentes extraños como antígenos.

Los linfocitos reconocen los péptidos antigénicos extraños a través de la estructura tridimensional de los péptidos antigénicos. Sin embargo, las células de los tejidos del huésped también están formadas por péptidos. Por lo tanto, los linfocitos pueden reconocer su propio péptido celular como antígeno extraño y montar respuestas inmunitarias contra el auto-péptido, lo que lleva a la destrucción de las células huésped.

Autoinmunidad es el término usado para denotar el desarrollo de respuestas inmunitarias contra los antígenos propios (auto significa "yo"). Se deben evitar tales reacciones autoinmunes contra los péptidos del huésped. Por lo tanto, debe haber un mecanismo por el cual el sistema inmunitario pueda diferenciar los auto péptidos y los péptidos no propios (extraños) para que las reacciones inmunitarias se dirijan solo contra los péptidos no propios, mientras que no haya ninguna reacción contra los autopéptidos. El fenómeno de la no reactividad inmunológica contra los autoantígenos se denomina tolerancia propia.

Paul Ehrlich se dio cuenta de que el sistema inmunológico puede atacar sus propios tejidos. Él acuñó el término 'autotoxicus de horror' para describir las condiciones, donde los auto-tejidos son atacados por el sistema inmunológico. Durante la década de 1960 se creía que los linfocitos capaces de atacar a los autoantígenos (llamados linfocitos auto-reactivos o linfocitos auto-reactivos) fueron destruidos durante el desarrollo de linfocitos en el timo y cualquier falla en la eliminación de tales linfocitos auto-reactivos podría causar autoinmunidad. '.

Posteriormente, se observó la presencia de linfocitos maduros reactivos en individuos sanos; ya pesar de la presencia de linfocitos auto-reactivos, los individuos aparentemente estaban sanos y no desarrollaron autoinmunidad.

Estos hallazgos conducen a la sugerencia de que todos los linfocitos auto-reactivos no se destruyen durante el desarrollo de linfocitos en el timo y algunos linfocitos auto-reactivos escapan de ser destruidos en el timo. Si es así, ¿cómo se explicaría la presencia de linfocitos auto-reactivos en individuos sanos?

Se sugiere que los linfocitos que reaccionan espontáneamente en individuos sanos son silenciados (conocidos como anergia) o suprimidos por algunos mecanismos, para que no se desarrolle la autoinmunidad. Si se rompe la anergia o la supresión de los linfocitos auto-reactivos, los linfocitos auto-reactivos atacan sus propios tejidos y dan como resultado la autoinmunidad.

Los linfocitos T se producen a partir de las células madre pleuripotenciales en la médula ósea y luego se desarrollan en el timo.

↓

A medida que las células T se desarrollan en el timo, hay un reordenamiento aleatorio de los genes del receptor de células T (TCR) en las células T. El reordenamiento de los genes TCR da como resultado la formación de diferentes TCR capaces de unirse a diferentes péptidos antigénicos. Debido a la reorganización aleatoria de los genes TCR, se producen TCR capaces de unirse a péptidos extraños, así como auto-péptidos (es decir, autoantígenos).

↓

Posteriormente, las células T que tienen TCR para antígenos extraños se dejan desarrollar más como células T maduras; mientras que, los linfocitos T que tienen TCR para autoantígenos se eliminan, de modo que no existe una respuesta inmune contra los antígenos propios. Los linfocitos capaces de reaccionar con antígenos propios se eliminan clonalmente.

Pero los mecanismos exactos detrás de la eliminación clonal no se conocen. Cualquier anomalía en la generación y el mantenimiento de la auto tolerancia se han considerado responsables de la autoinmunidad.

Entre las células inmunitarias, solo las células T y las células B transportan receptores de antígeno. Las respuestas inmunitarias contra los antígenos se inician después del reconocimiento de los antígenos por los receptores de células T (TCR) y los receptores de células B (inmunoglobulinas de superficie). Por lo tanto, la inducción de tolerancia ocurre a nivel de células T y células B.

Inducción De Auto Tolerancia En Linfocitos T:

La tolerancia inmunológica se refiere a un estado de falta de respuesta que es específico para un antígeno particular (es decir, las respuestas inmunitarias no se desarrollan contra un antígeno específico, por lo que las células que llevan este antígeno no se destruyen). La tolerancia es específica de antígeno. La tolerancia a un antígeno es inducida por la exposición previa de los linfocitos a ese antígeno. El aspecto más importante de la tolerancia es la auto tolerancia, y esto evita que el sistema inmune realice un ataque inmunológico contra sí mismo.

Muchos experimentos han demostrado que las células T inmaduras y las células T maduras difieren en sus respuestas al unirse al antígeno.

yo. Cuando el antígeno se une a las células T inmaduras, las células T inmaduras se eliminan o anergizan; y, en consecuencia, no se producen respuestas inmunitarias contra el antígeno (es decir, se ha desarrollado tolerancia al antígeno).

ii. En contraste, cuando el antígeno se une a las células T maduras, las células T maduras se activan contra el antígeno; y en consecuencia, se inducen respuestas inmunes contra el antígeno.

Se puede hacer que los linfocitos T sean tolerantes a los autoantígenos en el timo o después de la salida de las células T del timo a la periferia. La inducción de auto tolerancia de las células T en desarrollo en el timo se llama inducción de tolerancia central en los linfocitos T. La inducción de tolerancia de los linfocitos T maduros en la periferia se denomina inducción de tolerancia de los linfocitos T periféricos.

Inducción de la tolerancia central en los linfocitos T:

Las células T reconocen los péptidos antigénicos a través de los receptores de células T (TCR) en la superficie de las células T. Todas las moléculas de TCR en la superficie de una sola célula T tienen una especificidad de antígeno único (es decir, todas las TCR en una sola célula T se unen a un tipo de antígeno).

El reordenamiento genético del gen TCR ocurre durante el desarrollo de las células T. El reordenamiento genético del gen TCR da como resultado la formación de células T que tienen diferentes TCR. Imagina que hay 1, 00, 000 antígenos diferentes en el ambiente. El huésped debe producir al menos 1, 00, 000 células T, cada una de las células T tiene un TCR diferente para abordar los 1, 00, 000 antígenos en el ambiente. Si el host no produce un TCR que pueda reconocer un antígeno extraño particular, el host no puede inducir respuestas inmunes contra ese antígeno.

En consecuencia, tras la entrada de ese antígeno extraño, el huésped se daña o se destruye. El sistema inmunológico anticipa que cualquier forma de péptido antígeno puede entrar en el huésped. Por lo tanto, el sistema inmune produce todas las formas posibles de TCR para que se pueda identificar y eliminar cualquier antígeno extraño. Se debe tener en cuenta que los TCR capaces de reconocer cualquier antígeno extraño se producen incluso antes de la entrada del antígeno en el huésped. ¿No es asombroso?

¿Cómo es posible producir una enorme cantidad de TCR a partir de un solo gen TCR?

El reordenamiento genético del gen TCR es el mecanismo por el cual se produce una cantidad tan enorme de TCR. El reordenamiento genético del gen TCR es un proceso aleatorio. Al cambiar las secuencias de aminoácidos se producen diferentes TCR. Uno puede imaginar fácilmente que un proceso aleatorio de reordenamiento genético también puede resultar en la formación de TCR, que también pueden reaccionar con los péptidos autoantigénicos. (Es decir, las células T autorreactivas se producen durante el desarrollo de las células T). Pero las células T auto reactivas son perjudiciales para el huésped y pueden llevar al desarrollo de la autoinmunidad.

¿Cómo se resuelve el problema de los TCR auto-reactivos?

El reordenamiento genético del gen TCR es un proceso maravilloso sin el cual el huésped no puede producir enormes formas de TCR para reconocer innumerables antígenos extraños en el medio ambiente. Sin embargo, el mismo reordenamiento genético da como resultado la formación de TCR potencialmente capaces de reaccionar con antígenos propios. Es asombroso que el sistema inmunológico tenga ciertas formas por las cuales puede destruir las células T que tienen TCR reactivos o evitar que las células T que actúan contra los TCR reaccionen contra los antígenos propios.

Aunque no se conocen todos los mecanismos, existen muchas evidencias que sugieren la presencia de dos mecanismos:

1. Eliminación clonal de linfocitos T autorreactivos (capaces de reaccionar espontáneamente) en el timo.

2. Anergia clónica periférica de linfocitos T que reaccionan espontáneamente.

Deleción clonal de linfocitos T:

Aunque las células T se producen en la médula ósea, el desarrollo y la maduración de las células T se producen en el timo. Se cree que durante el desarrollo en el timo se eliminan las células T auto reactivas. Las células T se originan a partir de células madre en la médula ósea.

Las células T inmaduras tempranas en la médula ósea no expresan marcadores de células T o receptores de células T. Desde la médula ósea, a través de la circulación sanguínea alcanzan el timo y experimentan un mayor desarrollo en el timo. Durante su desarrollo en el timo, la reorganización del gen TCR se produce en la célula T. El TCR se forma a través de la acción de las recombinasas. Los segmentos del gen variable (V), la diversidad (D) y la unión Q) se reorganizan y, después de la eliminación de secuencias no codificantes, se conectan a un segmento del gen de la región constante (C). Se estima que pueden ocurrir ¹⁰ 10-1010 posibles recombinaciones del gen TCR. (Uno puede imaginar que una reorganización de este tipo puede dar lugar a la formación de TCR capaces de combinarse con cualquier antígeno extraño, así como con antígenos propios).

Posteriormente, dos procesos de selección llamados selección positiva y selección negativa de células T ocurren en el timo. Las células T con afinidad por las moléculas del auto-MHC pueden sobrevivir mientras que otras células T, que no tienen TCR para reconocer el auto-MHC, son eliminadas. Este proceso de selección se llama selección positiva de células T.

↓

Algunas de las células T seleccionadas positivamente pueden tener TCR capaces de combinarse con auto-péptidos y otras pueden tener TCR, que pueden unirse con péptidos no propios. Dentro del timo, se cree que las células T en desarrollo entran en contacto con todos los antígenos propios del huésped. Las células T cuyos TCR se unen a los antígenos propios se eliminan mediante un proceso llamado selección negativa. Este mecanismo resulta en la eliminación de las células T cuyos TCR reaccionan con antígenos propios y se conoce como eliminación clonal.

↓

Mientras que, las células T cuyos TCR no se unen a ningún autoantígeno pueden madurar aún más. Finalmente, las células T cuyos TCR se pueden unir a la molécula del auto-MHC y al antígeno extraño (pero no a los antígenos propios) se eliminan del timo como células T maduras.

Sin embargo, hay muchas preguntas sin respuesta con respecto a los eventos descritos anteriormente:

a. No está claro cómo todas las células T auto reactivas podrían eliminarse en el timo.

segundo. Las señales bioquímicas responsables de la selección tímica de las células T aún no se comprenden completamente.

do. El timo sufre una involución después de la pubertad. No se sabe dónde y cómo ocurre la selección y el desarrollo de las células T después de la pubertad. Puede ser posible que otros tejidos linfoides jueguen el papel del timo después de la pubertad.

Inducción De Tolerancia Periférica En Linfocitos T:

Muchas células T maduras cuyos TCR son capaces de unirse a antígenos propios se han detectado en individuos normales que no muestran ninguna reacción autoinmune obvia. Por lo tanto, se sugiere que todas las células T con TCR auto reactivos no se eliminan durante el desarrollo de las células T en el timo.

Entonces, uno debe explicar por qué la autoinmunidad no se produce a pesar de la presencia de linfocitos auto-reactivos. Aunque las células T auto-reactivas están presentes en individuos normales, se cree que el funcionamiento de las células T auto-reactivas se evita mediante algunos mecanismos, de modo que las células T auto-reactivas no actúan contra los antígenos propios. Por ejemplo: las células T autorreactivas maduras pueden volverse no funcionales (es decir, evitar que se activen contra los antígenos propios). Se han propuesto diferentes mecanismos para explicar la presencia de células T auto reactivas en ausencia de autoinmunidad.

La anergia clonal de las células T es uno de los mecanismos propuestos por los cuales las células T maduras se hacen auto tolerantes (es decir, las células T no actúan contra los antígenos propios). Se requieren dos señales para activar una célula T madura. La primera señal es a través de la unión del complejo péptido auto-MHC-antígeno específico en APC al TCR en la célula T.

La segunda señal coestimuladora se deriva de la interacción de las moléculas coestimuladoras en la superficie de las células T y la superficie APC. La interacción de las moléculas CD28 (en las células T) con las moléculas B7 (en APC) actúa como la segunda señal coestimuladora para la activación de las células T. La segunda señal coestimuladora es necesaria para la producción de IL-2 por parte de las células T y, a su vez, la IL-2 es esencial para una mayor activación de las células T.

Las células T auto-reactivas se unen a su auto-antígeno específico; pero la segunda señal estimulante de CO no se proporciona a la célula T autorreactiva; en consecuencia, la célula T auto-reactiva no se activa, más bien las células T se anergizan. Una célula T anergizada sobrevive pero no puede proliferar cuando se reexpone a su antígeno. {En ausencia de una segunda señal coestimuladora, no se produce IL-2 (o IL-2 se produce solo en cantidades mínimas) y, en consecuencia, la célula T no se activa.)

Inducción De Auto Tolerancia En Linfocitos B:

Existen evidencias de la aparición de deleción clonal y anergia clonal en las células B, por lo que las células B no inducen respuestas autoinmunes.

Inducción de tolerancia central en linfocitos B:

La médula ósea es probablemente el sitio de la inducción de tolerancia central en las células B. Durante las etapas iniciales del desarrollo de las células B en la médula ósea, la interacción del receptor del antígeno de las células B (IgM de superficie en las células B) con el autoantígeno puede provocar la muerte de las células B o la anergia de las células B.

Inducción De Tolerancia Periférica En Linfocitos B:

Las células B maduras necesitan ayuda de las células T como señal coestimuladora para producir anticuerpos. En ausencia de ayuda de las células T, las células B no pueden activarse para producir anticuerpos. Anteriormente se explica que las células T autorreactivas pueden eliminarse o anergizarse. Si la célula T auto-reactiva se elimina o anergiza, la ayuda de la célula T no está disponible para la célula B; y, en consecuencia, las células B autorreactivas no pueden activarse contra el autoantígeno. Por lo tanto, la eliminación o anergia de las células T auto-reactivas es suficiente para prevenir que las células B auto-reactivas produzcan anticuerpos contra el auto-antígeno.