Destrucción plaquetaria inmunológica a través de la trombocitopenia mediada
Destrucción de plaquetas inmunológica a través de trombocitopenia mediada!
El sistema hemostático consiste en plaquetas, factores de coagulación y las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos.
En circunstancias normales, las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos resisten las interacciones con las plaquetas y los factores de coagulación y, por lo tanto, no se produce trombosis. Cuando se interrumpe la continuidad endotelial, la matriz subyacente se expone, lo que conduce a una serie coordinada de eventos que resultan en el sellado del defecto (hemostasia primaria).
Las plaquetas desempeñan un papel importante en la hemostasia primaria al interactuar con el factor de von Willebrand unido a endotelio (vWf) a través del complejo de la membrana glucoproteica de plaquetas. Las plaquetas interactúan entre sí para formar un agregado.
La interacción plaqueta-a-plaqueta (agregación plaquetaria) está mediada por el complejo de glicoproteína plaquetaria (GPIIb / IIIA) en la superficie de las membranas plaquetarias. El complejo GPIIb / IIIA en las plaquetas en reposo no puede unirse a vWf o fibrinógeno. La activación de las plaquetas permite la unión de estas glicoproteínas y conduce a la unión de plaquetas adyacentes; y la morfología plaquetaria cambia dramáticamente de disco a esferas espinosas.
Hay dos tipos únicos de gránulos dentro de las plaquetas, los gránulos alfa y los gránulos densos. Los gránulos contienen factores proagregativos, como adenosina 5'-difosfato (ADP), calcio y fibrinógeno. Durante la activación de las plaquetas, los gránulos se liberan de las plaquetas.
Tras la activación, las plaquetas liberan los factores proagregativos y sintetizan el tromboxano A2. Los factores proagregativos y el tromboxano A2 promueven la participación de otros factores en la ampliación del tapón hemostático.
Aparte de estas acciones, la activación de las plaquetas conduce al movimiento de los fosfolípidos cargados negativamente desde el interior hacia la lámina externa de la bicapa de la membrana plaquetaria. Esta superficie negativa proporciona sitios de unión para enzimas y cofactores del sistema de coagulación, lo que resulta en la formación de un coágulo (hemostasia secundaria).
El tapón hemostático inicial está compuesto principalmente por plaquetas y se estabiliza aún más por una malla de fibrina generada en la hemostasia secundaria. La detención del sangrado en una herida superficial (la herida del tiempo de sangrado) se debe, casi exclusivamente, al tapón hemostático primario.
Los trastornos plaquetarios conducen a defectos en la hemostasia primaria. Los signos y síntomas de los trastornos plaquetarios son diferentes de los de las deficiencias del factor de coagulación (trastornos de la hemostasia secundaria). Los trastornos hemostáticos primarios se caracterizan por un tiempo de sangrado prolongado, petequias y púrpura.
Por otro lado, los defectos hemostáticos secundarios exhiben un sangrado profundo retardado (p. Ej., Músculos y articulaciones) y el hallazgo característico de hemartrosis. La hemartrosis y los hematomas musculares no están presentes en los trastornos hemostáticos primarios. Los trastornos plaquetarios pueden ser una disminución en el número de plaquetas (trombocitopenia) o un defecto en la función plaquetaria.
La trombocitopenia puede ser causada por uno de los siguientes mecanismos:
1. Disminución de la producción de plaquetas en la médula ósea.
2. Aumento del secuestro esplénico de plaquetas.
3. Aumento de la destrucción de las plaquetas.
Secuestro esplénico de plaquetas:
Las plaquetas se producen por la fragmentación de megacariocitos en la médula ósea. Aproximadamente un tercio de las plaquetas liberadas de la médula ósea se secuestran en el bazo, mientras que el otro tercio circula de 7 a 10 días y luego se eliminan por fagocitos.
El recuento normal de plaquetas en la sangre periférica es de 150, 000 a 450, 000 / µ1. Dado que un tercio de las plaquetas producidas por la médula ósea se secuestran en el bazo, la esplenectomía aumentará el recuento de plaquetas en un 30 por ciento.
Cuando el bazo se agranda, el número de plaquetas secuestradas también aumenta y, en consecuencia, el recuento de plaquetas disminuye. Las causas más comunes de la esplenomegalia son la hipertensión portal secundaria a enfermedad hepática e infiltración esplénica con células tumorales en trastornos mieloproliferativos o linfoproliferativos. Los pacientes con trombocitopenia inmunológica generalmente no tienen esplenomegalia y tienen un mayor número de megacariocitos de médula ósea.
El examen de la médula ósea no es necesario en la mayoría de los casos de trastornos plaquetarios. La presencia aislada de grandes plaquetas en la sangre periférica, en ausencia de cualquier otro signo de disfunción de la médula ósea, sugiere una actividad normal. El examen de médula ósea es necesario en pacientes con un curso atípico, esplenomegalia y en pacientes que están planificados para una esplenectomía.
Trombocitopenia mediada por destrucción plaquetaria inmunológica:
1. Púrpura trombocitopénica autoinmune
a. Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI)
segundo. Trombocitopenia autoinmune secundaria
2. Trombocitopenia aloinmune.
a. Púrpura postransfusión
segundo. Trombocitopenia neonatal aloinmune.
3. Trombocitopenia mediada inmune inducida por fármacos.
1. Púrpura Trombocitopénica Autoinmune:
La púrpura trombocitopénica autoinmune es una afección en la que las plaquetas se destruyen como resultado de autoanticuerpos o deposición de complejos inmunitarios en las membranas plaquetarias; El bazo (y menos comúnmente el hígado) son los sitios de destrucción de las plaquetas.
yo. La púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) es el término usado cuando se desconocen los factores etiológicos para el trastorno.
ii. Cuando el trastorno subyacente (como la malignidad) es responsable de la formación de anticuerpos plaquetarios o complejos inmunes, se conoce como trombocitopenia autoinmune secundaria.
Los ensayos clínicos actualmente disponibles para los anticuerpos asociados a las plaquetas o los anticuerpos antiplaquetarios / complejos inmunes en suero no son lo suficientemente sensibles o específicos para el uso clínico de rutina. Por lo tanto, el diagnóstico de trombocitopenia autoinmune se realiza por exclusión.
La púrpura trombocitopénica autoinmune es uno de los trastornos autoinmunes más comunes. Los anticuerpos antiplaquetarios se dirigen contra el complejo de glicoproteína Ilb / IIIA en la superficie de las plaquetas. Las plaquetas recubiertas de anticuerpos quedan atrapadas por macrófagos esplénicos y se destruyen. Los macrófagos atrapan las plaquetas (recubiertas con imunoglobulinas y fragmentos del complemento) a través de los receptores Fc de IgG (Fc gamma RI, Fc gamma RII y Fc gamma RIII) y los receptores del complemento (CR1 y CR3). Los autoanticuerpos de la trombocitopenia autoinmune no inducen lisis plaquetaria mediada por el complemento.
La causa del desarrollo de anticuerpos antiplaquetarios no se conoce. Los anticuerpos inducidos contra virus (después de infecciones virales) pueden reaccionar de forma cruzada con las plaquetas. Los anticuerpos antiplaquetarios también pueden reaccionar con megacariocitos en la médula ósea, lo que produce una disminución de la producción de plaquetas (trombocitopenia ineficaz).
iii. La PTI se presenta como una forma autolimitada aguda en niños.
iv. La PTI se presenta como una forma crónica en adultos (y rara vez en niños)
v. La PTI ocurre raramente como la manifestación inicial de LES y otras enfermedades autoinmunes.
vi. El VIH a menudo se asocia con trombocitopenia inmune en adultos y niños. La trombocitopenia puede ocurrir durante el síndrome retroviral agudo que coincide con fiebre, erupción cutánea y dolor de garganta en pacientes con infección por VIH. La trombocitopenia puede ser una manifestación de los AID. No es raro que la trombocitopenia marque la aparición de la infección sintomática por VIH, particularmente en personas que abusan de las drogas.
a. ITP aguda:
La PTI aguda ocurre casi exclusivamente en niños. En los niños, ambos sexos están igualmente afectados y la incidencia máxima se produce entre los 3 y los 5 años de edad. La mayoría de los niños con ITP aguda tienen antecedentes de una infección viral aguda antecedente.
El inicio de los síntomas y signos clínicos es repentino y dependen del recuento de plaquetas. Las petequias y las equimosis después de un traumatismo leve ocurren cuando el recuento de plaquetas es de 20, 000 a 50, 000 / µl; cuando el recuento de plaquetas es <10, 000 / µl, se producen petiquias generalizadas, equimosis y sangrado de la mucosa; con un recuento de plaquetas de menos de 2000 / µ1, se producen equimosis generalizadas, ampollas hemorrágicas y hemorragia retiniana.
La presencia de linfadenopatía o esplenomegalia sugiere otras causas secundarias de trombocitopenia en lugar de ITP.
Frotis de sangre periférica muestra disminución del número de plaquetas. A menudo se ven plaquetas gigantes en el frotis periférico. La trombocitopenia en un niño por lo demás sano con glóbulos blancos y glóbulos rojos normales es casi debido a la PTI. Es poco probable que la leucemia aguda se manifieste como una trombocitopenia aislada sin anomalías en el frotis.
segundo. ITP crónica:
La PTI crónica ocurre en adultos (y rara vez en niños) de entre 20 y 40 años de edad y es más común en mujeres. Como en la PTI aguda en niños, las manifestaciones de sangrado dependen del recuento de plaquetas. En la PTI crónica, los anticuerpos se dirigen contra los complejos de glicoproteínas (CP) de GPIIb / IIIa o GPIb / IX plaquetarios. Otros objetivos de antígeno plaquetario incluyen GPV, GPIa / IIa o GPIV.
Un bajo recuento de plaquetas puede ser el signo inicial de LES. Los pacientes con agrandamiento del hígado o agrandamiento del bazo o agrandamiento de los ganglios linfáticos o linfocitos atípicos deben someterse a un examen serológico para detectar virus de la hepatitis, citomegalovirus, virus de Epstein-barr, toxoplasma y VIH. La trombocitopenia puede ser el signo inicial de la infección por VIH o una complicación del SIDA.
El diagnóstico de la PTI crónica se realiza mediante la exclusión de otras causas de trombocitopenia. Los frotis de sangre periférica se examinan para excluir la púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) o la trombocitopenia espuria que resulta de la aglomeración. A menudo se ven plaquetas gigantes en el frotis de sangre.
Estudios de laboratorio:
No existe una única prueba de laboratorio o hallazgo clínico para diagnosticar la PTI. La PTI es un diagnóstico de exclusión.
yo. CBC:
La trombocitopenia aislada es la marca del pabellón de la PTI. La presencia de características de anemia y / o neutropenia puede indicar otras enfermedades.
ii. Frotis de sangre periférica:
La morfología de los glóbulos rojos y glóbulos blancos es normal.
El número de plaquetas está disminuido. La morfología de las plaquetas es normal con un número variable de plaquetas grandes. En algunos pacientes con PTI, pueden estar presentes megatrombocitos o plaquetas de estrés. Los grupos de plaquetas en el frotis periférico de una sangre coagulada con EDTA son una evidencia de pseudotrombocitopenia. El diagnóstico de trombocitopenia relacionada con EDTA se confirma por un recuento de plaquetas normal en sangre anticoagulada con heparina o muestra de sangre coagulada con citrato.
iii. Prueba de tiempo de sangrado.
iv. Un bajo recuento de plaquetas puede ser el hallazgo inicial de LES o un trastorno hematológico primario. Por lo tanto, los pacientes con PTI crónica deben ser evaluados para detectar LES mediante una prueba de anticuerpos antinucleares.
v. Los pacientes con agrandamiento hepático o esplénico, linfadenopatía o linfocitos atípicos deben tener estudios serológicos para virus de hepatitis, CMV, EBV, toxoplasma y VIH.
vi. Pruebas de anticuerpos antiplaquetarios:
Anticuerpos antiplaquetarios: se han descrito muchos ensayos diferentes para los anticuerpos antiplaquetarios. Pero la mayoría de las pruebas son engorrosas y no están disponibles para las pruebas de rutina. Se informa que los ensayos antiplaquetarios realizados en laboratorios especializados son sensibles y se relacionan con el curso clínico en pacientes con PTI.
Las plaquetas normales contienen inmunoglobulina y otras proteínas séricas como la albúmina en sus gránulos alfa. La cantidad de inmunoglobulina en las plaquetas es proporcionalmente direccional a la concentración de inmunoglobulina en la sangre.
Durante la activación y secreción de las plaquetas, la inmunoglobulina plaquetaria se libera junto con otras proteínas de gránulos alfa; y se presume que las inmunoglobulinas liberadas se unen a la superficie de las plaquetas. Por lo tanto, no es posible utilizar los ensayos de inmunoglobulina asociados a las plaquetas para el diagnóstico de la PTI (causada por la unión de los autoanticuerpos a los antígenos de la superficie de las plaquetas).
vii Médula ósea:
El examen de médula ósea en pacientes con PTI muestra hiperplasia megacariocítica. En pacientes trombocitopénicos mayores de 60 años, se necesita un examen de médula ósea para excluir un síndrome mielodisplásico o leucemia. Antes de la esplenectomía, la aspiración de la médula ósea se prepara para evaluar al paciente por una posible hipoplasia o fibrosis de la médula ósea.
En los niños, no se requiere un examen de la médula ósea para diagnosticar la PTI aguda, excepto en los casos en que se observan hallazgos hematológicos atípicos (como células inmaduras en un frotis de sangre periférica o neutropenia persistente). La falta de respuesta al tratamiento estándar después de 6 meses es una indicación para el estudio de la médula ósea.
Tratamiento:
ITP aguda:
La PTI aguda en niños es autolimitada y, por lo tanto, generalmente no requiere tratamiento. El tratamiento es necesario principalmente para prevenir la hemorragia interna intracraneal o grave. Cuando el recuento de plaquetas cae por debajo de 20, 000 / µ1, el tratamiento es iniciado por muchos médicos. El tratamiento con IgIV causa un rápido aumento de los recuentos de plaquetas. La prednisona o la metilprednisolona intravenosa son efectivas, aunque la IgIV proporciona la recuperación más rápida. En pacientes con hemorragia inminente, los esteroides y la IgIV pueden usarse juntos.
La administración de inmunoglobulina anti-D induce un estado hemolítico leve. Anti-D Ig es útil en individuos Rh positivos (pero no en individuos Rh negativos). Sin embargo, se produce una anemia leve dependiente de la dosis y la respuesta es limitada en pacientes esplenectomizados.
Pocos niños con ITP aguda no experimentan remisión espontánea y tienen un curso crónico con remisiones y recaída similar a la ITP crónica de inicio en adultos. Estos pacientes son tratados como PTI crónica en adultos, excepto que se debe evitar la esplenectomía si es posible, porque las remisiones espontáneas ocurren con frecuencia. La esplenectomía en niños menores de 6 años se asocia con sepsis postplenectomía grave.
La Sociedad Americana de Hematología recomienda la esplenectomía para niños solo si tienen una PTI de más de 1 año de duración y sus resultados de sangrado en recuentos de plaquetas por debajo de 30, 000 / µl. Antes de la esplenectomía, el niño debe ser inmunizado con las vacunas contra Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae y también necesita un régimen de antibióticos profilácticos después de la esplenectomía.
ITP crónica:
Muchos médicos tratan a pacientes con PTI crónica, cuando el recuento de plaquetas cae por debajo de 50, 000 / µ1. Los esteroides se continúan hasta que el recuento de plaquetas se normaliza y luego los esteroides se reducen en un lapso de 4 a 6 semanas. Muchos pacientes tienen recaídas y remisiones frecuentes.
Si la terapia con esteroides falla, se puede considerar la esplenectomía. (La esplenectomía elimina algunos de los sitios que producen anticuerpos antiplaquetarios, así como los sitios de destrucción de plaquetas en el bazo). Incluso si no se logra una remisión completa, el recuento de plaquetas será mayor después de la esplenectomía. La IgIV induce un aumento a corto plazo en el recuento de plaquetas, que dura aproximadamente de 2 a 3 semanas, tanto en pacientes que fueron esplenectomizados como en pacientes que no fueron esplenectomizados.
El tratamiento con inmunoglobulina anti-D es eficaz en adultos, en los que no se ha realizado una esplenectomía. Anti-D Ig se usa de forma interina durante una crisis (por ejemplo, antes de la esplenectomía o cirugía mayor). En pacientes con fracaso después de la esplenectomía, debe pensarse en la posibilidad de la presencia de bazo accesorio. La inmunosupresión con fármacos citotóxicos como la azatioprina o la ciclofosfamida tiene un valor limitado. La plasmaféresis y la adsorción de la proteína A extracorpórea se han probado en casos graves.
Los autoanticuerpos de ITP son IgG y más de la mitad de la combinación normal de IgG se encuentra en el espacio vascular adicional. La plasmaféresis elimina solo una cantidad limitada de IgG en la sangre y, por lo tanto, la plasmaféresis tiene un valor limitado en el tratamiento.
La transfusión de plaquetas puede ser necesaria para controlar el sangrado, pero no se recomienda como profilaxis. Las plaquetas transfundidas tienen menos vida y las transfusiones de plaquetas repetidas pueden conducir a isoinmunizaciones plaquetarias.
Los esteroides o la esplenectomía para tratar la trombocitopenia sintomática en pacientes con infección por VIH son más complejos porque estas medidas pueden aumentar la susceptibilidad a las infecciones oportunistas. La esplenectomía es efectiva en pacientes con infección por VIH antes de la aparición de sida sintomática. La zidovudina y otros agentes antivirales utilizados para tratar la infección por VIH pueden mejorar el recuento de plaquetas en pacientes con trombocitopenia inducida por VIH.
Se pueden desarrollar nuevos focos esplénicos a partir de células esplénicas en el momento de la cirugía y causar la aparición tardía de trombocitopenia. La presencia de tejido esplénico en un individuo esplenectomizado se detecta mediante el examen de cuerpos de Howell-jolly en los eritrocitos en un frotis de sangre periférica (los cuerpos de Howell-Jolly se observan en los eritrocitos de individuos asplénicos). La persistencia del tejido esplénico se confirma mediante la exploración con radionucleidos.
El embarazo:
La dosis estándar de Rh Ig endovenosa para ITP contiene aproximadamente 10 veces las concentraciones de anti-D que es la dosis estándar ante partum de Rh Ig intramuscular para la inmunoprofilaxis. Se desconoce el efecto de la Rh Ig intravenosa en el feto que es Rh (D) positivo. La causa más frecuente de muerte en la PTI es el sangrado intracraneal espontáneo o provocado por un accidente cuyo recuento de plaquetas es inferior a 10.000 / µl.
Trombocitopenia aloinmune:
1. Púrpura post transfusión
2. Trombocitopenia neonatal aloinmune.
1. Púrpura Postfusfusión:
La glicoproteína plaquetaria Ilb / IIIa es un antígeno importante de las plaquetas. La mayoría de los individuos tienen el aminoácido leucina en la posición 33 [(fosfolipasa A 1 o PLAl o aloantígeno plaquetario humano (HPA) -la]. Aproximadamente, 1 a 3 por ciento de los humanos tienen el aminoácido prolina en la posición 33 y homocigotos con prolina en la posición 33 se denomina fosfolipasa negativa (PLA negativa) o HPA-Ib o fosfolipasa A 2 (PLA2).
Cuando el producto sanguíneo del individuo con PLA1 se transfunde al individuo con PLA2, el individuo con PLA2 produce anticuerpos que reaccionan con HPA-la. Estos aloanticuerpos destruyen tanto las plaquetas transfundidas como las propias del receptor y conducen a trombocitopenia grave, que puede durar varias semanas y, en ocasiones, hasta varios meses. La púrpura postransfusión se desarrolla 10 días después de la transfusión.
La trombocitopenia responde al tratamiento con IgIV. La terapia de intercambio de plasma agresivo también es eficaz. Los corticosteroides no parecen ser muy efectivos.
Aparte de HPA-la, otros antígenos plaquetarios también se han implicado en la púrpura postransfusión.
2. Trombocitopenia neonatal aloinmune:
La trombocitopenia aloinmune neonatal es la causa más común de trombocitopenia y se asocia con una alta tasa de mortalidad. La hemorragia intracraneal en el neonato es una complicación grave. Al igual que la enfermedad de Rhesus (Rh), la aloinmunización materna contra los antígenos plaquetarios fetales causa trombocitopenia neonatal aloinmune. Existe un alto riesgo de trombocitopenia aloinmune neonatal en embarazos posteriores y tiende a empeorar con embarazos posteriores de una manera similar a la enfermedad Rh.
La mayoría de los casos de trombocitopenia aloinmune neonatal se observan en madres que son PLA2 / PLA2. En ocasiones, otros antígenos plaquetarios pueden ser responsables de la trombocitopenia neonatal. Las manifestaciones clínicas en el neonato incluyen petequias generalizadas, equimosis, aumento del sangrado en el momento de la circuncisión o punción venosa o hemorragia intracraneal.
La trombocitopenia persiste durante unos días hasta 3 semanas, si no se trata. La madre no tiene un historial obstétrico significativo, el recuento de plaquetas maternas es normal y no existe un historial actual o pasado de PTI materna. Las plaquetas IVIg y compatibles con la madre se utilizan para tratar a los neonatos. Las plaquetas maternas deben irradiarse para evitar la enfermedad de injerto contra huésped en el bebé. Los esteroides no son eficaces.
La mujer con antecedentes de trombocitopenia aloinmune neonatal en su hijo anterior debe ser derivada a un especialista en medicina materno-fetal. El feto puede necesitar una transfusión de plaquetas mientras está en el útero. Se prefiere el parto por cesárea para reducir el riesgo de hemorragia intracraneal del neonato secundario a un traumatismo incurrido durante el parto.
Trombocitopenia inducida por fármacos
Muchos fármacos comunes inducen trombocitopenia. Los fármacos pueden inducir la trombocitopenia por diferentes mecanismos. La mayoría de los medicamentos causan la destrucción inmune mediada de las plaquetas. El fármaco puede actuar como un hapteno y formar un conjugado de proteína plaquetaria, que induce el desarrollo de anticuerpos contra el conjugado de proteína plaquetaria. Estos anticuerpos se unen a las plaquetas y activan las proteínas del complemento y dan como resultado la destrucción de las plaquetas.
Un aumento en el recuento de plaquetas al suspender el fármaco sugiere que el fármaco es una posible causa de trombocitopenia. La recurrencia de la trombocitopenia después de la administración del mismo fármaco confirma que el fármaco es la causa de la trombocitopenia. La mayoría de los pacientes se recuperan dentro de los 7 a 10 días posteriores a la suspensión del medicamento y no requieren ningún tratamiento. Los pacientes con un recuento de plaquetas de <10, 000 a 20, 000 / µl tienen hemorragia grave y pueden necesitar glucocorticoides, plasmaféresis o transfusión de plaquetas. Se debe instruir a los pacientes para que eviten el medicamento que causó la trombocitopenia.
Heparina y trombocitopenia:
10 a 15 por ciento de los pacientes con dosis terapéuticas de heparina desarrollan trombocitopenia y pueden presentar sangrado grave o agregación plaquetaria intravascular y trombosis paradójica. La trombosis inducida por heparina (síndrome de coágulo blanco) puede ser fatal si no se trata de inmediato. Los complejos de heparina-anticuerpo pueden unirse a las plaquetas y conducir a la destrucción de las plaquetas. La heparina también puede causar aglutinación plaquetaria directa.
El antígeno diana es un complejo formado entre la heparina y la proteína neutralizante de la heparina derivada de las plaquetas, el factor plaquetario 4. La trombocitopenia y la trombosis inducida por la heparina se recuperan después del cese del tratamiento con heparina. Los productos de heparina de bajo peso molecular tienen una incidencia reducida de trombocitopenia inducida por heparina. Sin embargo, los anticuerpos inducidos contra la heparina administrada previamente también pueden reaccionar de forma cruzada con heparinas de bajo peso molecular.
Púrpura trombocitopénica trombótica:
Dos trastornos, la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y el síndrome urémico hemolítico (SUH) comparten muchas características clínicas. Una vez se consideró que TTP y HUS eran variantes de un solo síndrome. Sin embargo, hallazgos recientes sugieren que diferentes mecanismos patógenos pueden estar involucrados en TTP y HUS.
La PTT es un trastorno plaquetario raro y grave. TTP tiene las siguientes cinco características:
1. Trombocitopenia (con púrpura)
2. Anemia hemolítica microangiopática.
3. Disfunción neurológica.
4. Insuficiencia renal.
5. La fiebre.
La causa de la TTP no se conoce. Evidencias recientes sugieren que la TTP puede ser causada por una deficiencia autoinmune de metaloproteinasa, que está involucrada en la proteólisis de multímeros del factor de van Willebrand (vWf). Normalmente, los precursores ultra grandes de vWf se sintetizan en las células endoteliales; y se procesan a tamaño normal por la metaloproteinasa de plasma. La TTP puede ser causada por un anticuerpo o toxina que inhibe la actividad de la metaloproteinasa.
Se cree que los multímeros ultra grandes anormales de vWf inducen la agregación plaquetaria y causan el consumo de plaquetas. La oclusión de la microvasculatura por las plaquetas en el cerebro, riñón y otros órganos produce una variedad de síntomas.
En la PTT, puede existir una interacción anormal entre las células endoteliales vasculares y las plaquetas. La lesión histológica clásica de la PTT son los trombos sanguíneos en la microvasculatura del órgano afectado. Los trombos consisten predominantemente de plaquetas con poca fibrina y glóbulos rojos cuando se comparan con los trombos que se producen secundarios a la coagulación intravascular.
Los autoanticuerpos de células endoteliales pueden ser la base de la asociación de microangiopatías trombóticas y el embarazo. La TTP familiar rara se debe a una deficiencia congénita de metaloproteinasa. La deficiencia congénita de la enzima plasmática metaloproteinasa da como resultado una forma crónica y recurrente de TTP.
La TTP puede estar asociada con el uso de varios medicamentos (como quinina, ticlopidina, clopidogrel, mitomicina C, ciclosporina A, cisplatino, bleomicina y ciclosporina) y mordeduras. Los medicamentos pueden tener un efecto tóxico en las células endoteliales en la microvasculatura renal o el medicamento puede causar la liberación de cantidades anormales de multímeros de gran peso molecular de vWf de las células endoteliales.
Un síndrome similar a TTP se ha asociado con LES, embarazo y algunas infecciones. La TTP puede estar asociada con una variedad de infecciones prodrómicas (como CMV, VIH, herpes y bacterias). HUS (y hasta cierto punto TTP) ocurren comúnmente después de una enfermedad diarreica con Shigella dysenteriae serotipo I y Ecschericiha coll enteropatógena (0157: H7).
La toxina de Shiga producida por Shigella dysenteriae I y la toxina de tipo Shiga producida por Escherichia coli (0157: H7) pueden unirse a ciertos glicolípidos de la membrana endotelial, lo que lleva al daño celular. TTP puede ocurrir en el tercer trimestre del embarazo.
La edad media de los pacientes con TTP es de aproximadamente 40 años. En general, el SHU ocurre en niños y el TTP ocurre en adultos.
Características clínicas:
La TTP se asocia con un episodio de enfermedad similar a la gripe 2 a 3 semanas antes de la presentación. La mayoría de los pacientes no tienen el pentad clásico de características mencionadas anteriormente. Los pacientes con PTT presentan un inicio agudo o subagudo de síntomas relacionados con disfunción neurológica, anemia o trombocitopenia.
yo. Alteración en el estado mental, convulsiones, hemiplejia, paréntesis, trastornos visuales y afasia son algunos de los síntomas neurológicos.
ii. Características clínicas de la anemia. Los pacientes pueden quejarse de orina de color oscuro debido a la hemoglobinuria.
iii. Las petequias son comunes y el paciente puede presentar sangrado.
iv. 50 por ciento de los pacientes en la presentación tienen fiebre.
v. Los signos de coagulación intravascular diseminada (CID) están característicamente ausentes en pacientes con PTT y HUS.
Estudios de laboratorio:
yo. CBC:
El número de plaquetas se reduce (generalmente varía de 20, 000 a 50, 000 / µl). El frotis de sangre periférica muestra trombocitopenia y esquistocitosis moderada a grave. Es posible que los esquistocitos no se vean temprano en el curso de la enfermedad, pero aparecerán con el tiempo. CBC muestra un aumento en el recuento de reticulocitos.
ii. Frotis de sangre periférica revela una imagen microangiopática. (Se observan células características del casco y glóbulos rojos basófilos).
iii. Estudios de coagulación:
El tiempo de protrombina (PT) y el tiempo de protrombina parcial activada (APTT) son normales en pacientes con TTP y HUS.
Los D-Dimers (que indican fibrinólisis y, por lo tanto, la activación de la trombina) suelen ser normales o ligeramente elevados en la PTT.
El fibrinógeno está en el rango alto a alto-normal. (Estas pruebas distinguen el TTP / HUS de la coagulación intravascular diseminada (DIC), en la cual la mayoría de los parámetros de coagulación son anormales).
iv. Los niveles de urea y creatinina en sangre indican la gravedad de la insuficiencia renal (estas pruebas también son útiles para diferenciar el TTP del HUS).
v. Indicadores de hemólisis:
a. Se eleva el nivel de LDH en suero.
segundo. El nivel de bilirrubina sérica aumenta (2.5 a 4 mg / dl), siendo predominante el nivel indirecto de bilirrubina.
vi. La prueba de Coombs directa es negativa (un resultado positivo de la prueba de Coombs directa sugiere anemia hemolítica autoinmune).
vii Las pruebas serológicas para el VIH son necesarias porque el VIH puede estar asociado con la TTP.
viii. Actividad de la proteinasa vWf:
La prueba para la actividad de proteinasa vWf aún no está disponible. Esta prueba puede distinguir TTP de HUS así como de DIC.
ix Las pruebas de agregación plaquetaria son útiles para diferenciar varios trastornos plaquetarios.
X. Estudios de imagen:
Es posible que se requiera una tomografía computarizada y una resonancia magnética para excluir infarto y / o hemorragia en pacientes con accidente cerebrovascular.
xi Generalmente, no se requiere una biopsia para diagnosticar TTP o HUS. La histología revela trombos que son relativamente ricos en plaquetas y pobres en fibrina en la microvasculatura (coágulo blanco).
Solo del 20 al 30 por ciento de los pacientes con TTP se presentan con el pentad clásico. La presencia de anemia hemolítica microangiopática (esquistocitos en el frotis de sangre periférica, LDH sérica elevada y bilirrubina indirecta sérica elevada) y trombocitopenia en ausencia de otras causas obvias (como DIC, hipertensión maligna) justifica el diagnóstico de TTP.
A menudo la diferenciación clínica de TTP y HUS es difícil. Inicialmente, la diferenciación generalmente se basa en la presencia de síntomas neurológicos en la PTT y en la afectación renal más grave en el SHU.
Tratamiento:
La TTP es una emergencia médica y, por lo tanto, el reconocimiento y tratamiento rápidos son esenciales. El intercambio de plasma (3 a 5 L / d) se inicia y continúa diariamente hasta que el recuento de plaquetas se normaliza y el nivel de LDH en suero se encuentra dentro del rango de referencia. Pueden requerirse varias semanas de intercambio de plasma antes de lograr una remisión. El plasma fresco congelado debe administrarse hasta la institución del intercambio de plasma. El reemplazo con solución salina normal y albúmina no es adecuado.
Las formas más leves de TTP pueden responder a la terapia con esteroides. La esplenectomía está indicada en pacientes que recaen con frecuencia y que requieren un gran volumen de terapia de reemplazo de plasma. La esplenectomía disminuye la tasa de recaída en las formas crónicas recurrentes de TTP. También se ha informado que la vincristina es útil en pacientes que son refractarios a los tratamientos habituales. La insuficiencia renal se trata en consecuencia.
En pacientes que son refractarios al intercambio de plasma, se puede usar plasma criopoyor (o criosupernato) (se eliminan multímeros de alto peso molecular de vWf en el crioprecipitado). Existen informes que muestran que los pacientes mejoran con la terapia con proteína estafilocócica en la columna (Prosorba), que presumiblemente actúa eliminando los complejos inmunes. Las transfusiones de plaquetas deben evitarse a menos que exista sangrado que ponga en peligro la vida.
La tasa de mortalidad en pacientes con PTT no tratada es del 90 por ciento. La inducción de la terapia de intercambio de plasma ha reducido la tasa de mortalidad al 10 a 25 por ciento. Los eventos isquémicos, como el accidente cerebrovascular, los ataques transitorios-isquémicos, el infarto de miocardio, la arritmia, el sangrado y la azotemia son las causas de la morbilidad aguda. Las deficiencias neurológicas residuales se producen en algunos pacientes. Las recaídas ocurren en 13 a 36 por ciento de los pacientes.
Síndrome urémico hemolítico:
El síndrome urémico hemolítico (SUH) tiene muchas similitudes con la PTT. La afectación renal es el sello distintivo en asociación con anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia. La actividad del factor plasmático que rompe los grandes multímeros de vWf es normal en HUS.
El SHU afecta predominantemente a niños de 4 a 12 meses ya veces a niños mayores. El SUH es raro en adultos, en los cuales la enfermedad está comúnmente relacionada con los medicamentos y puede tomar un curso más crónico y grave.
En muchos casos, el HUS está precedido por una enfermedad febril o viral menor. Se ha propuesto una causa infecciosa o mediada por complejos inmunitarios para el desarrollo de la enfermedad HUS. En los trópicos, las epidemias de HUS son frecuentes y se parecen a una enfermedad infecciosa.
Al igual que en la PTT, la coagulación intravascular diseminada (DIC) no se encuentra en el SHU. El SUH está localizado en el riñón. Se observan trombos hialinos en las arteriolas y capilares glomerulares afectados. Tales trombos no se ven en otros vasos. Los síntomas neurológicos (distintos de los relacionados con la uremia) son poco frecuentes.
HUS es una enfermedad de la infancia y la infancia y la enfermedad se parece mucho a la TTP. Los pacientes con SHU presentan fiebre, trombocitopenia, anemia hemolítica micro angiopática, hipertensión y diversos grados de insuficiencia renal aguda.
No hay terapia comprobada para HUS. El pronóstico y el enfoque del tratamiento de los pacientes con HUS son similares a los de la PTT. La diálisis renal es necesaria para tratar la insuficiencia renal aguda. Aproximadamente del 5 al 10 por ciento de los pacientes tienen alguna insuficiencia renal crónica.
Muchas drogas están asociadas con HUS. La SUH asociada a quinina ha sido descrita recientemente. Los pacientes adultos con HUS deben ser interrogados rutinariamente sobre la exposición a medicamentos / bebidas con quinina. Se sugiere que la quinina puede inducir la producción de anticuerpos que reaccionan con las células endoteliales, lo que lleva a la marginación de los granulocitos en los glomérulos renales. Inducido por la quinina
HUS tiene un mejor pronóstico que otras formas de HUS adultos.
Inhibidores patológicos de la coagulación:
Los anticoagulantes endógenos circulantes pueden actuar en cualquier etapa del proceso de coagulación e interferir con la coagulación de la sangre. La mayoría de los anticoagulantes circulantes son anticuerpos. Las manifestaciones clínicas y de laboratorio se parecen al trastorno de coagulación hereditario correspondiente en muchos aspectos. El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos tiene efectos más amplios en el sistema de coagulación.
Anticuerpos contra el factor VIII:
El anticuerpo contra el factor VIII es el anticuerpo anticoagulante más frecuente.
Los anticuerpos contra el factor VIII se detectan en las siguientes condiciones:
yo. Autoanticuerpos contra factor VIII en pacientes hemofílicos.
ii. Autoanticuerpos contra el factor VIII en pacientes con otras enfermedades autoinmunes, como LES, artritis reumatoide, psoriasis y pénfigo vulgar.
iii. Autoanticuerpos contra el factor VIII en afecciones malignas (trastornos linfoproliferativos, discrasias de células plasmáticas, neoplasias no hematológicas).
iv. El embarazo
v. drogas
vi. Idiopática.
Los autoanticuerpos contra el factor VIII parecen ser bastante comunes en pacientes hemofílicos no tratados previamente y, a menudo, son transitorios y sin manifestaciones clínicas. En los hemofílicos que requieren terapia crónica, los anticuerpos contra el factor VIII parecen ser menos comunes, y la compra puede estar asociada con un resultado grave. Los hemofílicos con inhibidores pueden clasificarse como respondedores fuertes o débiles al factor VIII administrado.
La mayoría de los autoanticuerpos contra el factor VIII es IgG y parece ser específica para la subunidad coagulante de la molécula del factor VIII (VIIIc). Las manifestaciones de sangrado debidas a anticuerpos contra el factor VIII son a menudo similares a las observadas en la hemofilia A. El sangrado puede ser refractario a la terapia de reemplazo y puede tener consecuencias muy graves.
Los anticuerpos contra el factor VIII generalmente aparecen a término o dentro de varios meses después del parto en asociación con un primer embarazo. Los anticuerpos pueden desaparecer espontáneamente 12 a 18 meses después del parto. La reaparición de anticuerpos durante los embarazos posteriores es inusual. Los anticuerpos que se producen durante el embarazo pueden atravesar la placenta.
El tratamiento del sangrado en pacientes con anticuerpos contra el factor VIII plantea varios desafíos. Como regla general, la terapia de reemplazo con factor VIII en la dosis habitual es ineficaz.
Se han observado inhibidores del factor IX en el 5 por ciento de los pacientes con hemofilia B y rara vez en personas previamente normales. Los pacientes con hemofilia B que adquieren anticuerpos contra el factor IX a menudo tienen deleciones genéticas graves.
Los inhibidores del factor V se han desarrollado de forma espontánea en personas de edad previamente normales después de la administración de estreptomicina, gentamicina o penicilina y después de procedimientos quirúrgicos. En ocasiones, los inhibidores del factor V se asocian con la transfusión en pacientes con deficiencia de factor V heredados. Los anticuerpos suelen ser de isotipo IgG.
Los anticuerpos contra el factor V rara vez producen una hemorragia grave. En pacientes con hemorragia, la transfusión de plaquetas es más efectiva que el plasma. Se ha informado que la plasmaféresis y la inmunosupresión son efectivas en pacientes con anticuerpos contra el factor V. En algunos pacientes, los anticuerpos se resuelven espontáneamente.
Inhibidores del factor de von Willebrand (vWf):
La enfermedad de von Willebrand adquirida ocurre en asociación con diversas enfermedades (como LE diseminada, variedad de tumores, trastornos linfoproliferativos, hipotiroidismo y trombocitosis esencial). La mayoría de los casos de von adquiridos
Las enfermedades de Willebrand son el resultado de un anticuerpo contra los multímeros de alto peso molecular de vWf que conduce a un aclaramiento antígeno-anticuerpo. Tras el tratamiento del trastorno subyacente, desaparecen las anomalías hemostáticas. Para los pacientes con enfermedad de von Willebrand adquirida como resultado de un trastorno linfoproliferativo o gammapatía monoclonal, la IgIV puede ser eficaz.
Se han notificado inhibidores del factor XIII después de la transfusión en pacientes con deficiencia hereditaria del factor XIII y en personas previamente normales. Se sugiere que el fármaco isoniazida puede estar involucrado en el desarrollo de inhibidores del factor XIII en individuos previamente normales. La isoniacida puede alterar el factor XIII de tal manera que el factor XIII se vuelva antigénico.
Se han notificado anticuerpos contra el fibrinógeno después de las transfusiones en pacientes con afibrogenemia hereditaria. También se han reportado anticuerpos contra la protrombina.
Los inhibidores del factor XI y sus formas activadas se han descrito, a menudo en asociación con el LES. Los anticuerpos contra el factor X se asocian con infecciones del tracto respiratorio superior por virus o micoplasma. Los concentrados de complejo de protrombina controlan el sangrado en estos pacientes.
Los anticuerpos contra el factor VII rara vez se han notificado en pacientes con cáncer de pulmón e infección por VIH. Los anticuerpos contra el factor tisular son muy infrecuentes.
