¿Cómo se pueden inducir las mutaciones?

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Las mutaciones pueden ser inducidas por muchos agentes llamados mutágenos. Estos pueden ser mutágenos químicos y radiaciones, por ejemplo, rayos X, rayos Y y rayos UV.

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Las mutaciones se crean a nivel molecular mediante la alteración de la base en nuleotides. Las alternativas son creadas por:

(a) Eliminación de la base (b) Inversión de la base (c) Inversión de las bases y (d) Reemplazo de los pares de bases.

El reemplazo del par de bases tiene lugar durante la replicación del ADN sin romper el ADN. Puede ser de dos tipos. (Fig. 40.15)

(a) Transición:

La purina se reemplaza por otra purina o la pirimidina se reemplaza por otra pirimidina.

(b) Transversión:

La purina se sustituye por pirimidina.

El descubrimiento de los efectos mutagénicos producidos por diversos tipos de radiaciones se mostró por primera vez como una sonda experimental para la estructura y función del gen changine. Fue muy difícil distinguir entre los efectos directos o indirectos de la irradiación y analizar la naturaleza exacta de los compuestos bioquímicos producidos. Los mutágenos químicos son más efectivos y sus resultados se caracterizan.

Thomas y Steinberg encontraron que el ácido nitroso es efectivo y causa mutación en Aspergillus. Auerbach y Robson encontraron que las mutaciones pueden ser inducidas por el nitrógeno y el gas de azufre en Drosophila. Rapoport descubre la actividad mutagénica en formaldehído, dietilsulfato, diazometano, etc. Los mutágenos químicos causan irritaciones severas de la piel en los mamíferos y también pueden producir cáncer.

Hay algunos químicos que afectan a algunos organismos pero no a otros. Watson y Crick fueron los primeros en sugerir que la mutación podría ocurrir como resultado de cambios ocasionales en el enlace de hidrógeno de las bases de nucletodie, por ejemplo, la adenina normalmente lleva un grupo NH ₂ (amino) que proporciona un átomo de hidrógeno para unirse al ceto complementario (C = O ) grupo de timina. En un desplazamiento tautomérico, el grupo amino se cambia a un grupo amino (NH). Esta base ahora se une con la citosina (en lugar de timina). En timina, el cambio tautomérico de la forma ceto a enol (COH) le permite unirse con guanina (en lugar de adenina) (Fig. 40.16).

Si el cambio tautomérico produce el error, es necesario que tenga lugar la replicación del ADN.

Análogos de base:

Una sustancia química que se parece a una base se llama base análoga. Puede incorporarse en el ADN recién sintetizado en lugar de una base normal. El análogo de pirimidina 5-bromouracilo (5-BU) es estructuralmente similar a la timina. El 5-clorouracilo (5 CU) y 5 yodouracilo (5 UI) también pueden reemplazar a la timina en el ADN. La 2-amino purina (2 AP) se incorpora en una cantidad muy pequeña que no pudo ser posible averiguar a qué base reemplaza. 2, 6 diamino purina es altamente mutagénico. El 5-bromouracilo puede emparejarse con adenina al igual que la timina (Fig. 40.17).

5-bromouracil (5-BU) y bromodeoxyuridine (BUdR) son análogos de la timina que son formas ceto pero que pueden sufrir cambios tautoméricos; tienen forma de enol y se emparejan con guanina (G) en lugar de adenina (A) (Fig. 40.18). 5-BU produce la sustitución de GC para el AT original, o en ocasiones puede incorporarse en la forma enol como un par de emparejamiento con guanina y luego volver a su forma ceto para producir la sustitución de AT para el GC original. Lawley y Brookes sugirieron que el emparejamiento incorrecto puede ser causado por la ionización de las bases en lugar de por cambios tautoméricos. En este mecanismo, una base, por ejemplo, 5-BU pierde el hidrógeno normalmente asociado con su átomo de nitrógeno 3 (Fig. 40.19 A, B) y ahora puede emparejarse con guanina (G).

El análogo de base 2 amino purina (2 AP) muestra propiedades de mutación que le permiten incorporarse como sustituto de la adenina, pero luego emparejarse con citosina o emparejarse inicialmente con citosina y posteriormente con timina. La incorporación de AP en el lugar de guanina (G) para dar un par de bases AP-C causará mutación en la generación subsiguiente.

Un error en la replicación después de la incorporación de 2-AP conduce a la formación de la transición inductora del par de bases AP-T.

Agentes modificadores de purinas y pirmidinas:

Los agentes que modifican las purinas y pirimidinas o los agentes que estabilizan las bases incluyen óxido nitroso (HNO ₂ ), hidroxilamina y agentes alquilantes.

Óxido nitroso (HNO ₂ ):

Reacciona con bases que contienen grupos amino. Cambia la estructura por desaminación (eliminación del grupo amino). El grupo amino (NH ₂ ) se reemplaza por el grupo hidroxilo (OH ^- ). El ácido nitroso se desamina, las bases, G, C y A con frecuencia decreciente. La desaminación de la adenina da como resultado la formación de hipoxantina (fig. 40.20). Pares de hipoxantina con citosina en lugar de timina. Así, el emparejamiento de AT se sustituye por pares de GC.

La desaminación de la citosina en la posición 6 da como resultado la formación de uracilo (U) (Fig. 40.21) y se forma el emparejamiento de CG en lugar de UA. La guanina se desamina a la xantina. La xantina se comporta como la guanina y se aparea con la citosina; el par es XC en lugar de GC. La desaminación de guanina no tiene efecto mutagénico (fig. 40.22). El cambio en el apareamiento de bases da como resultado un cambio en el ADN en la progenie del 50%. La desaminación de gaunina, no muestra ninguna mutación hereditaria.

Tabla: 40.1. El cambio de comportamiento estructural y de emparejamiento del ADN debido a la desaminación por óxido nitroso:

Hidroxilamina (NH ₂ OH):

Reacciona con citosina y guanina, la hidroxilación de la citosina en el grupo amino forma hidroxilcitosina que se empareja con la adenina porque el grupo hidroxilamino debería ser más electronegativo que el grupo amino. La molécula hidroxilada está en forma tautomérica y tiene un átomo de hidrógeno en lugar de nitrógeno en la posición 3. El efecto de la hidroxilamina sobre 'C' produce una transición en el apareamiento de bases (Fig. 40.23)

La hidracina (NH ₂ NH ₂ ) rompe los anillos de uracilo y la citosina forma pirazolona y 3-aminopirasol. Cuando el ADN se trata con hidracina, produce "ácido apirimidínico". Mientras que cuando el ARN se trata con hidracina produce "ácido ribo-apirimidínico".

Agentes alquilantes:

Muchos agentes mutagénicos llevan uno o más grupos alquilo. Estos se denominan agentes alquilantes mono-, bi o polifuncionales, por ejemplo, sulfato de dimetilo (DES), sulfato de dimetilo (MMS), sulfonato de etil-etano (DMS), sulfonato de metilmetano (EES) y sulfonato de etilmetano (EMS), etc. Todos ellos actúan como grupos monofuncionales.

Agentes que producen distorsión en el ADN:

La proflavina y la naranja de acridina son dos importantes colorantes fluorescentes que causan mutación por inserción o eliminación de bases. La unión directa de estos colorantes al ácido nucleico causa mutación.

Radiaciones:

Entre los mutágenos físicos las radiaciones son las más importantes. Tienen efecto directo sobre el cromosoma. Pueden romper el cromosoma directamente o alterar las bases del ADN. Si a los cromosomas de la profase meiótica se les administra radiación, la frecuencia de mutantes por organismo viable aumenta linealmente con la dosis. Ressovsky et al (1935) sugirieron una teoría del objetivo que indica que un solo golpe de la partícula (radiación) en el objetivo (material genético) lo inactiva o lo muta. La radiación puede actuar a través de la producción de un producto químico.

La frecuencia de las aberraciones cromosómicas simples, por ejemplo, la eliminación, se propone a la dosis de radiación (Fig. 40.24). La baja concentración de O ₂ reduce la frecuencia de roturas cromosómicas inducidas por las radiaciones.

El efecto del oxígeno también se llama anoxia. La radiación en presencia de 0 ₂ forma algunos radicales peróxido que influyen en la frecuencia de roturas y mutaciones. La ionización del agua en las células puede dar radicales libres y peróxido de hidrógeno.

H ₂ OH ⁺ + OH ^- (radicales libres)

H ⁺ + H ⁺ → H ₂

OH ^- + OH ^- → H ₂ O ₂

El contenido de energía de una radiación depende de su longitud de onda. Cuanto más corta sea la longitud de onda, mayor será el valor energético de una radiación. Las radiaciones de alta energía pueden cambiar la estructura atómica de una sustancia causando la pérdida de un electrón y la formación de un ion. Las alternativas en el ácido nucleico causadas por la radiación son de gran importancia. Las radiaciones ionizantes de alta energía y la luz ultravioleta son agentes mutagénicos.

El ADN y el ARN absorben la luz UV, lo que da como resultado radicales libres altamente reactivos en las bases que contienen nitrógeno. La inestabilidad provoca la transición. Si tales cambios ocurren en / w-RNA, solo unas pocas proteínas inactivas se forman en sustitución del ADN y tienen un efecto duradero que produce una proteína defectuosa. La luz UV produce dímeros de timina (Fig. 40.25). 5, 6 enlaces insaturados de pirimidinas adyacentes se unen covalentemente y forman un anillo de ciclobutancia. Tres posibles tipos de dímeros de pirimidina en el ADN se encuentran en cultivos bacterianos irradiados.

Thym ine-thym ine-50%

Timina-citosina-40%

Citosina-citosina-10%

En el ARN, se forman dímeros de pirimidina entre el uracilo adyacente y el anillo de citosina. Estos dímeros no pueden encajar en la doble hélice del ADN que causa la distorsión de las moléculas de ADN. Si este daño no se repara, la replicación se bloquea y es letal. La exonucleasa reconoce la región distorsionada y la corrige. La ADN polimerasa inserta bases correctas en el hueco y las ADN ligasas se unen a la base insertada.

La radiación UV agrega moléculas de agua a las pirimidinas en el ADN, así como al ARN, lo que da como resultado fotohidratos (Fig. 40.26).

Los rayos X causan mutación al romper el enlace del éster de fosfatos en el ADN en uno o más puntos, lo que causa una gran cantidad de deleción de bases o reorganización. En las cadenas dobles de ADN, las roturas pueden ocurrir en una o ambas cadenas. Si se encuentra en ambas hebras es letal. A veces, dos roturas de doble cadena pueden ocurrir en la misma molécula y los dos extremos rotos pueden volver a unirse. La parte del ADN entre las dos roturas se elimina y se elimina.

Fotorreactivación:

La mutación inducida por UV descubierta por Kelner et al muestra que el efecto UV puede revertirse exponiendo las células a una luz visible que contiene la longitud de onda en la región azul del espectro. Se llama reactivación de la foto. Se observó en bacterias y bacteriófagos. Es causada por en2yme que divide los dímeros de timina y repara la molécula de ADN. Cuando el sistema de reparación del ADN está ausente en los seres humanos, el xeroderma pigmentoso aparece en pacientes susceptibles a la luz solar.

Una fotohidrólisis de la citosina; B. Fotohidrólisis de la timina.