¿Cómo la activación del complemento causó daño a las células huésped?

La activación del complemento es un requisito importante en algunas de las respuestas inmunes innatas y adquiridas contra los microbios que ingresan al huésped. Sin embargo, la activación del complemento también puede causar daño a las células huésped.

Daño al host por activación de complemento:

yo. El complejo de ataque a la membrana formado durante la activación del complemento puede lisar no solo los microbios sino también las células huésped cercanas (y se denomina lisis stander inocua de las células huésped).

ii. Los fragmentos del complemento producidos durante la activación del complemento tienen muchas funciones durante las respuestas inflamatorias. Pero el exceso de respuestas inflamatorias tiene muchos efectos indeseables en el huésped.

Por lo tanto, la activación del complemento debe controlarse de modo que solo los microbios estén lisados ​​y las células huésped se eviten de los efectos de la activación del complemento.

La Prevención de Daño al Anfitrión por Activación de Complemento:

La activación del complemento no se produce en un solo paso, sino que se produce como una serie de muchos pasos. Por lo tanto, los mecanismos de control pueden actuar en varios pasos de activación del complemento. La interferencia o prevención en cualquier paso de la activación del complemento evitará los pasos adicionales de la activación del complemento.

En general, hay dos formas mediante las cuales se controla la activación del complemento:

1. Muchos de los fragmentos y complejos del complemento formados durante la activación del complemento son extremadamente lábiles y se someten a una inactivación espontánea si no se adhieren a la superficie de la célula objetivo.

yo. La actividad de la convertasa C3 de C3bBb tiene una vida media de 5 minutos solamente. (Sin embargo, la unión de properdin a C3bBb prolonga la vida media de la actividad de la convertasa C3 durante aproximadamente otros 30 minutos).

ii. El fragmento C3b tiene una vida media de 30-60 minutos. Si C3b no se compleja con C4b2a o no se une a la superficie de la célula objetivo, C3b reacciona con el agua para formar una especie inactiva alterada conformacionalmente, C3 (H ₂ O).

iii. El fragmento C5b es extremadamente lábil y se inactiva en 2 minutos si C5b no se une a C6.

2. Hay algunas proteínas llamadas proteínas reguladoras del complemento. Estas proteínas reguladoras inactivan los fragmentos del complemento, de modo que se evitan los efectos de los fragmentos del complemento (Tabla 10.4). Algunas moléculas reguladoras del complemento están en la sangre y otras ocurren como moléculas de la superficie celular.

Reglamento a nivel de inicio de la activación del complemento clásico:

Inhibidor de C1:

El inhibidor de C1 (C1INH) es una glicoproteína. C1INH se une a C1r y C1s y los disocia del complejo C1, lo que resulta en la prevención de la vía clásica de activación del complemento. (C1INH también actúa como un inhibidor del factor Hageman activado y de todos los sistemas enzimáticos activados por los fragmentos del factor Hageman.

Por lo tanto, el C1INH regula las enzimas formadas durante la activación del sistema de generación de parentesco, el sistema de coagulación, el sistema fibrinolítico y la vía clásica de activación del complemento.

Reglamento a nivel de montaje de la C3 Convertase:

En las tres vías de activación del complemento, las reacciones catalizadas por las enzimas C3 convertasa son los eventos principales. Las enzimas convertasas C3 amplifican la activación del complemento al generar cientos de moléculas C3b.

Pero las moléculas C3b recién generadas pueden dañar las células huésped por cualquiera de los siguientes mecanismos:

yo. Las moléculas C3b pueden unirse a la membrana de la célula huésped y la continuación de la activación del complemento conduce a las formaciones de poros en la célula huésped mediante MAC.

ii. C3b puede unirse a la membrana de la célula hospedadora cercana. La actividad opsónica de C3b puede conducir a la fagocitos de la envoltura de la célula huésped.

Por lo tanto, el control de la activación del complemento en el nivel de convertasa C3 es esencial para el host.

Los siguientes mecanismos protegen las células huésped de los efectos perjudiciales adversos de C3b:

iii. C3b sufre una hidrólisis rápida y espontánea. Si las moléculas de C3b no se unen a las membranas celulares en poco tiempo después de su formación, se pierde la actividad de C3b.

iv. La membrana de la célula huésped tiene muchas proteínas llamadas proteínas reguladoras de la convertasa C3. Regulan la actividad de la convertasa C3. En los seres humanos, todas las proteínas reguladoras de la convertasa C3 están codificadas por genes en una única ubicación en el cromosoma 1 y se denominan reguladores de la agrupación de genes de activación del complemento (RCA).

Vías clásicas y lectinas:

Las tres proteínas RCA mencionadas a continuación impiden el ensamblaje de C4b2a (la convertasa C3 de la vía clásica).

yo. Proteína de unión a C4b

ii. Complemento tipo receptor 1 (CR1)

iii. Proteína del cofactor de membrana (MCP)

Estas tres proteínas tienen una función similar. La proteína de unión a C4b o CR1 o MCP se une a C4b y evita la asociación de C2a con C4b. El C4b unido a cualquiera de estas tres proteínas actúa sobre otra proteína reguladora llamada factor I. El factor I divide el C4b en C4c y C4d (Figura 10.8). En consecuencia, no se actúa sobre C3 y se evitan pasos adicionales de activación del complemento.

Vía alternativa:

C3bBb es la convertasa C3 de la ruta alternativa. La prevención del ensamblaje de C3b con factor B evitará la formación de C3bBb y los pasos subsiguientes de activación del complemento.

Las siguientes tres proteínas reguladoras del complemento previenen la asociación de C3b con el factor B:

yo. Complemento tipo receptor 1 (CRI)

ii. Proteína del cofactor de membrana (MCP)

iii. Factor h

CRI o MCP o factor H se une a C3b e impide la asociación de C3b con factor B. Además, otro componente llamado factor I divide el C3b unido a CR1 o MCP o factor H. El factor I divide el C3b en iC3b y C3f. El factor I divide más iC3b en C3c y C3dg (Figura 10.8).

Regulación a nivel de C3 Convertase:

Algunas proteínas RCA pueden actuar sobre la convertasa C3 ensamblada y disociar la actividad de la convertasa. C2a de C4b2a (convertasa C3 de la ruta clásica) y Bb de C3bBb (convertasa C3 de la ruta alternativa) se disocian por algunas proteínas RCA. Tras la disociación de la convertasa de C3, no se producen los siguientes pasos de activación del complemento. El factor activador de la descomposición (DAF) es una glicoproteína en la membrana. DAF disocia la convertasa de C3 y previene el daño de la célula huésped.

Figs. 10.8A y B: regulación de la activación del complemento por el factor I.

(A) Ruta clásica de activación del complemento: el factor I divide a C4b en C4c y C4d, y (B) Ruta alternativa de activación del complemento: el factor I divide a C3b en iC3b y C3f. La escisión de C4b o C3b bloquea los pasos adicionales en la glucoproteína de activación del complemento en la membrana celular. DAF disocia la convertasa de C3 y previene el daño de la célula huésped.

Regulación a nivel de complejo de ataque de membrana:

La activación del complemento contra los microbios conduce a la formación de complejos de ataque de membrana. Aparte de los microbios, los complejos de ataque a la membrana también pueden unirse a las superficies de las células huésped cercanas y conducir a la lisis de la célula huésped (denominada lisis stander inocua de las células huésped). Sin embargo, las células huésped tienen algunos mecanismos por los cuales se protegen de los efectos adversos de los complejos de ataque de membrana.

yo. La vitronectina (o proteína S) en la sangre interactúa con el sitio de unión a la membrana celular del complejo C5b67 y, por lo tanto, evita la inserción del complejo en la membrana celular. En consecuencia, se previene la lisis celular.

ii. Factor de restricción homólogo: el factor de restricción homólogo (HRF) es una proteína presente en la membrana celular. HRF puede unirse a C5b67 y prevenir la formación e inserción del complejo de ataque de membrana en la membrana celular. En consecuencia, se previene la lisis celular. Pero este tipo de prevención solo se produce si la célula diana y los componentes del complemento son de la misma especie. Si los componentes del complemento y la célula diana son diferentes (como se ve en las condiciones experimentales in vitro), la formación del complejo de ataque a la membrana no se evita. Por lo tanto, el factor se llama factor de restricción homólogo.

iii. El inhibidor de membrana de la lisis reactiva (CD59) es otra proteína de la membrana celular. CD59 tiene una acción similar a la de HRF. CD59 también muestra restricción homóloga.