Notas breves sobre la muerte de una célula programada
La muerte celular programada es un proceso inducido y ordenado en el cual la célula participa activamente para provocar su propia muerte.
La muerte celular programada es un factor crítico para el mantenimiento de la regulación homeostática de muchos tipos de células. Para cada célula hay un tiempo para vivir y un tiempo para morir. Todos los días, millones de leucocitos se producen y liberan de la médula ósea a la circulación. Los leucocitos tienen una vida media de pocos días solamente. Después de unos días, los leucocitos mueren por muerte celular programada. Si los leucocitos no mueren, habrá acumulación de leucocitos en la sangre, lo que puede interferir con la naturaleza fluida de la sangre.
El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2002 fue otorgado conjuntamente a tres científicos, Sydney Brenner, Robert Horvitz y John Sulston por sus descubrimientos sobre la "regulación genética del desarrollo de órganos y la muerte celular programada". Utilizaron el nematodo "Caenorhabditis elegans" como modelo e identificaron los genes clave que regulan la muerte celular programada. C. elegans es un pequeño gusano transparente con tiempo de generación corto, que ayuda a seguir la división celular directamente bajo el microscopio. La muerte celular programada o la apoptosis es un proceso evolutivamente conservado. Los vertebrados han evolucionado todas las familias de genes que se asemejan a los genes de muerte celular de nematodos.
Hay dos razones por las que las células se someten a muerte celular programada o apoptosis:
1. La muerte celular programada es necesaria para el correcto desarrollo del organismo.
yo. La apoptosis causa la reabsorción de la cola de renacuajo en el momento de su metamorfosis en una rana.
ii. La muerte apóptica de las células conduce a la extracción de tejidos entre los dedos de las manos y los pies del feto.
iii. La desprendimiento del endometrio (el revestimiento interno del útero) al comienzo de la menstruación se produce por apoptodis.
2. La muerte celular programada es necesaria para eliminar las células huésped, lo que puede ser una amenaza para el huésped.
yo. Las células infectadas con virus deben eliminarse del cuerpo. Los linfocitos T citotóxicos (CTL, por sus siglas en inglés) inducen la muerte de células infectadas por virus a través de la enzima granzima.
ii. Después de un período deseado de respuesta inmune mediada por células, los CTL deben eliminarse. De lo contrario, las CTL pueden causar daños al host. Los CTL inducen la apoptosis entre sí. Además, una CTL puede inducir la apoptosis en sí misma.
Las células sometidas a muerte celular programada exhiben muchos cambios morfológicos, que se denominan apoptosis.
Los siguientes cambios morfológicos se observan en una célula que sufre muerte apoptótica:
yo. Disminución del volumen celular.
ii. Modificaciones en el citoesqueleto, resultando en la formación de ampollas en la membrana.
iii. Condensación de la cromatina y degradación del ADN en pequeños fragmentos.
La célula apóptica arroja muchos cuerpos apópticos unidos a la membrana que contienen orgánulos intactos. Los cuerpos apoptóticos son fagocitados por macrófagos. Durante la muerte apoptica, los contenidos de la célula de tintura no se liberan al exterior (si se liberan al exterior, afectarán a las células cercanas e inducirán una respuesta inflamatoria). Los contenidos de la célula apóptica se liberan como cuerpos apópticos unidos a la membrana y los cuerpos apópticos son fagocitados por los macrófagos.
Las características de una célula que muere debido a un trauma (conocida como necrosis) difieren de las características de una célula que muere debido a la apoptosis. Las proteasas liberadas de una célula necrótica pueden dañar las células vecinas y los materiales liberados de la célula necrótica estimulan una respuesta inflamatoria, lo que lleva a la invitación de células inflamatorias al sitio de la célula necrótica. Mientras que, la fuga de contenidos celulares de una célula apoptica se minimiza para que las células vecinas no se vean afectadas y no se induzcan respuestas inflamatorias.
El estímulo o la señal para la apoptosis puede provenir del exterior de las células (extrínseco) o del interior de las células (intrínseco o mitocondrial).
yo. Las señales extrínsecas inducen apoptosis por (a) la unión de los ligandos que inducen la muerte extrínseca a los receptores de la superficie celular y (b) por la acción de la enzima granzima secretada por las células T citotóxicas. Granzyme induce la muerte apoptica de células infectadas por virus y células neoplásicas.
ii. Después de un estrés en las células (como la exposición a radiación, químicos o infecciones virales), se inician las señales intrínsecas. En general, las señales intrínsecas inician la apoptosis a través de la participación de las mitocondrias.
Caspasas:
Las caspasas son proteasas citoplásmicas. Las caspasas difieren de otras proteasas en que las caspasas tienen una cisteína esencial en sus sitios activos. También las caspasas escinden las proteínas diana en residuos de asparatos particulares. Las caspasas están presentes en el citoplasma en formas precursoras inactivas llamadas procaspasas. Las procaspasas se escinden para liberar las caspasas activas. Las procaspasas en el citoplasma son activadas por muchas señales intracelulares y extracelulares. Hasta ahora se han identificado más de 10 caspasas humanas.
Durante la apoptosis, el ADN cromosómico se divide en pequeñas unidades nucleosómicas. Las enzimas citoplasmáticas caspasas causan degradación nuclear a través de diferentes mecanismos.
yo. Una enzima, la ADNasa activada por caspasa (CAD) causa la fragmentación del ADN en unidades nucleosómicas (como se ve en los ensayos de escalamiento de ADN). Normalmente, el CAD existe como un complejo inactivo con ICAD (inhibidor de CAD; factor de fragmentación del ADN 45). Las caspasas, incluida la caspasa-3, rompen la ICAD y liberan CAD, lo que a su vez provoca una rápida fragmentación del ADN nuclear.
ii. La enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) está involucrada en la reparación del ADN dañado. Caspasa-3 corta PARP y evita las funciones de reparación de ADN de PARP.
iii. Las caspasas inactivan la enzima nuclear ADN topoisomerasa II, que es esencial para la replicación y reparación del ADN.
iv. Las caspasas rompen las proteínas estructurales de la matriz nuclear y el citoesqueleto y conducen al colapso del núcleo y el citoplasma. Las laminas son proteínas intranucleares que mantienen la forma del núcleo y median las interacciones entre la cromatina y la membrana nuclear. La caspasa-6 degrada las láminas que resultan en la condensación de la cromatina y la fragmentación nuclear.
v. Las caspasas rompen las proteínas requeridas para la adhesión celular-celular, lo que resulta en la liberación de células apópticas de las células adyacentes.
vi. Un número de moléculas de señalización, reguladores del ciclo celular y factores de transcripción se degradan por caspasas.
Las caspasas funcionan en forma de cascada, como la activación en cascada de los componentes del complemento durante la activación del complemento. Hay una serie de mecanismos a través de los cuales se puede activar la cascada de caspasas.
1. Los ligandos que inducen la muerte se unen a los receptores de la superficie celular.
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Se activan las caspasas de iniciador, como caspasa-8 o caspasa-10.
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Las caspasas iniciadoras activan otras caspasas en una cascada.
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Esta cascada conduce eventualmente a la activación de caspasas efectoras, tales como caspasa-3 y caspasa-6. Estas caspasas efectoras son responsables de la escisión de las proteínas celulares clave que conducen a los cambios morfológicos en las células que sufren apoptosis.
2. Las células T citotóxicas secretan enzimas perforinas y granzima.
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Las enzimas perforinas perforan pequeños orificios en la membrana celular de la célula objetivo (como una célula infectada con virus).
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La enzima granzima entra en la célula a través del poro y activa las caspasas 3, 7, 8 y 10. Los eventos subsecuentes conducen al daño nuclear de la célula.
3. Las mitocondrias también son reguladores clave de la cascada de caspasas y la apoptosis.
El citocromo c liberado de las mitocondrias se une a la proteína citosólica Apaf-1.
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La interacción anterior se estabiliza mediante ATP y conduce a la formación de una estructura similar a una rueda que consta de 7 moléculas, cada una de ellas de Apaf-1, citocromo c y ATP. Esta estructura en forma de rueda llamada apoptosoma permite el reclutamiento de 7 moléculas de procaspase-9 para el complejo.
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Procapase-9 se activa a caspase-9 (el mecanismo exacto de activación de procaspase-9 a caspase-9 no se conoce).
Proteínas Bcl-2 Y Apoptosis:
El gen Bcl-2 (linfoma B-2) codifica proteínas que inhiben la apoptosis. Inicialmente, el gen Bcl-2 se descubrió en las células B cancerosas llamadas linfomas de células B. El gen Bcl-2 (en el linfoma de células B) se encuentra en el punto de ruptura de una translocación cromosómica. El gen Bcl-2 se mueve a un locus de cadena pesada de inmunoglobulina que resulta en una activación transcripcional del gen Bcl-2.
En consecuencia, hay sobre producción de proteína Bcl-2. El aumento en el nivel de proteínas Bcl-2 inhibe las señales celulares apoptóticas normales y previene la apoptosis (se cree que los niveles más altos de proteína Bcl-2 en las células B transformadas ayudan a las células transformadas a convertirse en células cancerosas al inhibir las señales apópticas).
La apoptosis a través de las vías mitocondriales está controlada por una familia de proteínas relacionadas con la oncoproteína humana Bcl-2. La mayoría de las proteínas Bcl-2 son proteínas integrales de membrana de orgánulos citoplásmicos, como el retículo endoplásmico, la envoltura nuclear externa, la membrana plasmática interna y las mitocondrias.
Curiosamente, las proteínas de la familia Bcl-2 se dividen en dos grupos con efectos biológicamente opuestos. Algunas de las proteínas promueven la apoptosis (como Bad y Bax), mientras que otras (como Bcl-2 y BcIX L ) inhiben la apoptosis. El resultado de una señal apóptica en una célula puede depender del balance de proteínas Bcl-2 pro-apópticas y antiapópticas. Los excesos de proteínas proapópticas pueden conducir a la muerte celular, mientras que los excesos de proteínas antiapópicas pueden prevenir la muerte celular. Se sugiere que las acciones pro-apoptic de Bax y Bad sean prevenidas por Bcl-2 y BclX L.
Mitocondria y apoptosis:
Las mitocondrias desempeñan importantes funciones clave en la regulación de la muerte celular programada. El mecanismo a través del cual la proteína Bax actúa en la apoptosis no se conoce.
Se sugiere que las proteínas Bax formen poros en la membrana externa mitocondrial.
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El citocromo c mitocondrial y el factor inductor de apoptosis (FIA) escapan a través del poro hacia el citoplasma.
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El citocromo c forma el apoptosoma (con Apaf-1 y ATP) y activa la caspasa-9.
Se cree que Bcl-2 y BcIXl previenen la formación de poros de Bat y Bax en la membrana mitocondrial.
Los receptores de la muerte y la apoptosis:
Los receptores de la muerte son receptores presentes en la superficie de las células. Al unirse con ligandos específicos, los receptores de muerte transmiten las señales apópticas hacia la célula. Los receptores de muerte pertenecen a la superfamilia del gen del factor de necrosis tumoral (TNF). Aparte de la apoptosis, los receptores de muerte también inducen muchas otras funciones.
Los mejores receptores de muerte conocidos son:
yo. Fas (CD95)
ii. TNFR1 (receptor 1 de TNF)
iii. TRAIL (ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF)
Apoptosis a través de Fas Moléculas:
Las moléculas Fas del receptor de la muerte transmembrana están presentes en la superficie de las células. Las porciones citoplasmáticas de Fas tienen dominios de muerte (DD).
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Los linfocitos T citotóxicos (CTL) expresan FasL en su superficie. FasL (ligando Fas) es un trímero. La asociación de moléculas Fas (en la superficie de la célula diana) con FasL (en CTL) promueve la trimerización de las moléculas Fas.
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Tras la trimerización de las moléculas de Fas, los dominios de muerte intracelular de Fas se agrupan.
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Una proteína adaptadora llamada FADD (dominio de muerte asociado a Fas) se asocia con los dominios de muerte de Fas.
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FADD tiene un dominio llamado death effector domain (DED). El dominio efector de la muerte permite la unión de procaspasas-8 (también conocida como FLICE) al complejo CD95-FADD [El complejo de proteínas CD95-FADD y procaspase-8 se conoce como DISC (complejo de señalización que induce la muerte)].
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La procaspasa-8 se escinde y se forma la caspasa-8. Caspasa-8 desencadena la acción de caspasas de ejecución, como caspasa-9.
Las moléculas de Fas juegan importantes roles apópticos en tres situaciones:
1. La destrucción citotóxica de las células infectadas por virus está mediada a través de las interacciones de Fas (en las células infectadas por virus) con FasL en la superficie de las CTL.
2. Las moléculas de Fas en la superficie de los CTL activados se unen con FasL (en la misma célula) y conducen a la apoptosis de los CTL. La eliminación mediada por Fas de las CTL activadas es uno de los mecanismos responsables de la eliminación de las CTL activadas cuando el huésped ya no necesita la respuesta inmune mediada por células.
3. Se sugiere que las células en los sitios con privilegios inmunitarios (como la cámara anterior del ojo y los testículos) expresen altos niveles de FasL en su superficie. El FasL en estas células se asocia con las moléculas Fas en las células inflamatorias (que pueden entrar en los sitios privilegiados) y conduce a la eliminación de las células inflamatorias. En consecuencia, las células en los sitios privilegiados inmunes escapan del ataque inflamatorio y sobreviven. Se cree que las moléculas FasL en la superficie de las células en los sitios privilegiados inmunitarios son responsables de la naturaleza privilegiada de estas células.
Apoptosis a través de TNFR1:
El factor de necrosis tumoral (TNF) es producido por células T y macrófagos activados. TNF se une al receptor 1 de TNF (TNFRI) e inicia varios efectos en la célula.
yo. La unión de TNF-TNFR1 puede conducir a la activación de NF-kB y AP-1, lo que a su vez conduce a la inducción de varios genes proinflamatorios e inmunomoduladores.
ii. La unión de TNF-TNFR1 puede conducir a la apoptosis.
La unión de TNF-TNFR1 conduce a la trimerización de TNFR1 y al agrupamiento de los dominios de muerte intracelular de TNFR1.
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Una molécula adaptadora llamada TRADD (dominio de muerte asociado a TNFR) se une al dominio de muerte de TNFRI.
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TRADD puede reclutar una cantidad de proteínas diferentes al TNFRl1 activado.
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El reclutamiento de TRAF2 (factor asociado a TNFR 2) conduce a la activación de NF-kB y la ruta de señalización JNK / AF-1.
1. El reclutamiento de FADD conduce a la inducción de apoptosis, a través del reclutamiento y la escisión de procaspase-8.
2. Otra proteína adaptadora llamada RAIDD puede asociarse con TNFRI, lo que lleva al reclutamiento de caspasa-2. En consecuencia, se induce la apoptosis.
Inducción de apoptosis por TRAIL (ligando inductor de apoptosis relacionada con TNF):
La inducción de apoptosis por TRAIL es similar a la inducción de apoptosis a través de Fas de muchas maneras. TRAIL se une a los receptores DR4 o DR5 en las superficies celulares e induce la apoptosis. Sin embargo, los mecanismos exactos aún no se conocen.
Existen proteínas llamadas proteínas señuelo (DCR1 y CCR2), que compiten con los receptores DR4 y DR5 para unirse a TRAIL. Estos receptores señuelo previenen la apoptosis.
p53 y apoptosis:
p53, una proteína de unión a ADN es un activador transcripcional. Cuando el ADN se daña, las células dañadas aumentan su producción de proteína p53. p53 es un potente inductor de apoptosis. Se cree que p53 funciona como un sensor de daño en el ADN y ha sido llamado el "guardián del genoma".
Las mutaciones en el gen p53 pueden interferir con la muerte apóptica de una célula. El gen p53 mutado que produce una proteína p53 defectuosa se encuentra a menudo en muchos tipos de células cancerosas.
Virus y apoptosis:
Algunos virus manipulan el mecanismo apoptico a su favor y aseguran su supervivencia previniendo la muerte apoptica de la célula en la que viven.
Cáncer y apoptosis:
Se sugiere que el mecanismo apoptótico se inhibe en las células cancerosas. En consecuencia, las células cancerosas no mueren por apoptosis.
VIH y apoptosis:
El número de células T CD4 + disminuye gradualmente en los individuos infectados por el VIH. Los mecanismos detrás de la disminución de las células T CD4 + en individuos infectados por VIH no se conocen claramente. Se sugiere la muerte apoptica de células T CD4 + como uno de los posibles mecanismos. Las células T CD4 + infectadas con VIH y sin infectar con VIH expresan las moléculas Fas en su superficie. Las células T CD4 + infectadas con VIH también expresan altos niveles de FasL en su superficie. El FasL en las células T CD4 + infectadas por el VIH se une a las moléculas Fas en las células T CD4 + no infectadas e induce la apoptosis en las células no infectadas, lo que resulta en una disminución en el número de células T CD4 + . Se cree que el ne / gen del VIH es responsable del alto nivel de expresión de FasL en las células T CD4 + infectadas por el VIH.
Óxido nítrico y apoptosis:
El óxido nítrico (NO) es una molécula de señalización importante. El NO está involucrado en la regulación de diversos procesos como la vasodilatación, la función neuronal, la inflamación y la función inmunológica. NO es capaz de inducir apoptosis y también puede proteger una célula de la apoptosis. Los diversos efectos del NO dependen de la dosis de NO, las células involucradas y muchos otros factores.
Se ha demostrado que el NO inhibe la apoptosis en leucocitos, hepatocitos, células endoteliales y trofoblastos.
Hay muchos mecanismos a través de los cuales el NO actúa como una señal antiapoptica:
yo. La nitrosilación de caspasas, como la caspasa 1, 3 y 8, resulta en la inactivación de las caspasas.
ii. NO regula al alza la proteína de choque térmico 70 y, en consecuencia, bloquea el reclutamiento de procaspase-9 para el apoptosoma.
iii. El NO regula al alza Bcl-2 y BcIX L y, por consiguiente, se inhibe la liberación del citocromo c de las mitocondrias.
