Linfocitos del timo (T) de la médula ósea humana - Explicados (con figuras)

Los linfocitos T se desarrollan a partir de las células madre hematopoyéticas en la médula ósea. Las células T progenitoras liberadas de la médula ósea a la circulación sanguínea son células T inmaduras.

Las células progenitoras luego entran en un órgano llamado timo. Una mayor maduración de las células T se produce en el timo.

Subpoblaciones de células T (células T auxiliares y células T citotóxicas):

Entre las células T, hay dos subpoblaciones funcionalmente diferentes y cada población tiene sus propios marcadores de superficie. Estas subpoblaciones de células T también se denominan subconjuntos de células T.

1. Las células T que expresan moléculas de proteína llamadas CD4 en sus membranas celulares se llaman células T auxiliares (células T H / células T CD4 + ; CD2 + CD3 + CD4 + CD8 - células). Las células T H promueven las funciones inmunológicas de otros tipos de células como las células B, las células Tc y los macrófagos.

2. Las células T que expresan moléculas de proteína CD8 en sus membranas celulares se denominan linfocitos T citotóxicos o linfocitos T citolíticos (células Tc o CTL; células CD2 + CD3 + CD8 + CD4 - ). Las células Tc desempeñan un papel importante en la destrucción de células infectadas por virus, células cancerosas y células de órganos transplantados.

Fig 12.1:

Los linfocitos T son producidos por células madre hematopoyéticas en la médula ósea. Los linfocitos T liberados de la médula ósea a la circulación no son linfocitos T maduros y se llaman linfocitos T progenitores. Los linfocitos T progenitores ingresan al timo, donde se completa el desarrollo de los linfocitos T. La célula T progenitora que entra en el timo no expresa las moléculas CD4 y CDS en su superficie celular (y, por lo tanto, llamadas células negativas dobles; CD4 - CD8 - ).

A medida que la célula se desarrolla, ambas moléculas CD4 y CDS aparecen en su superficie (y, por lo tanto, la célula se denomina célula doble positiva: CD4 + CD8 + ). A medida que la célula se desarrolla, la célula apaga la expresión de la molécula de CD4 o CDS y expresa cualquiera de las moléculas en la superficie celular (y, por lo tanto, llamada célula positiva única; CD4 + CD8 - o CD4 - CD8 + ). Se liberan células T positivas únicas y maduras del timo a la circulación sanguínea

Alrededor del 70 por ciento de las células T en humanos son células T auxiliares (también llamadas C04 + T) y el 25 por ciento son células T citotóxicas (también llamadas T CD8 + ). Alrededor del 4 por ciento de las células T no expresan moléculas tanto de CD4 como de CDS en sus membranas celulares. Estas células T CD4 + CD8 se denominan como linfocitos T negativos dobles. Expresan una forma diferente de receptor de células T compuesta por polipéptidos γ y. El 1% restante de las células T expresan moléculas tanto de CD4 como de CDS y se denominan células T de doble positivo (CD4 + CD8 + ). Las funciones de las células T positivas dobles y las células T negativas dobles no se conocen.

Receptores de células T (TCR):

El éxito de las respuestas inmunitarias depende de la notable capacidad de los linfocitos para reconocer los antígenos que han ingresado en el huésped. Las formas en que las células T y las células B reconocen los antígenos son diferentes. Los linfocitos T no reconocen los antígenos directamente por sí mismos. La célula T necesita la ayuda de otra célula (llamada célula de presentación de antígeno-APC) para presentar el antígeno en una forma adecuada para la célula T.

(Por otro lado, las células B no requieren que las células presentadoras de antígenos presenten el antígeno. Las células B se unen directamente a los antígenos a través de sus receptores de inmunoglobulina de superficie. Por cierto, las células B actúan como una APC para ayudar a las células T).

El receptor de células T (TCR) en la membrana citoplásmica de las células T es un complejo de al menos ocho cadenas polipeptídicas (Fig. 12.2). Las cadenas polipeptídicas α y β de TCR se unen al péptido antigénico presentado por APC. Las otras seis cadenas polipeptídicas de TCR se llaman complejos CD3. El complejo CD3 está involucrado en la transducción de señales de la combinación de antígeno TCR en la célula T. Las señales intracelulares conducen a la activación de las células T.

Las cadenas α y β de TCR son cadenas polipeptídicas de la membrana trans ancladas a la membrana de la célula T. Cada cadena tiene tres regiones llamadas región extracelular, región de membrana trans y región intracelular (o cola citoplásmica). La porción extracelular de cada cadena se pliega en dos dominios (similares a los dominios de inmunoglobulina) llamados dominio variable y dominio constante. El dominio variable en una cadena se llama dominio Vα y el dominio variable en la cadena P se llama dominio Vβ.

El dominio de la región constante de la cadena α se llama Ca y el dominio constante de la cadena P se llama Cp. Similar a la región variable de la molécula de inmunoglobulina, la región variable de TCR tiene tres regiones hiper variables (equivalentes a las CDR en el anticuerpo). Las cadenas α y β están conectadas entre sí por enlaces disulfuro entre sus secuencias de región constante.

Fig. 12.2:

Receptor de células T El receptor de células T en las células T es un complejo de ocho cadenas polipeptídicas. Las porciones extracelulares de las cadenas α y β se pliegan en dominios conocidos como dominios variables (Vα y Vβ) y dominios constantes (Cα y Cβ).

Los dominios variables en las cadenas α y β se unen al complejo péptido antígeno MHC de clase II en la célula presentadora de antígeno. Los 3 conjuntos restantes de polipéptidos juntos constituyen el complejo CD3. Hay dos homodímeros de cadena ξξ (zeta), dos heterodímeros de cadena γɛ (gamma y épsilon) y dos heterodímeros de cadena e5 (épsilon y delta).

Los dominios citoplásmicos de las cadenas CDS contienen uno o más motivos de activación basados ​​en tirosina (ITAM) del receptor inmunitario. El complejo CDS convierte el reconocimiento de antígeno por las cadenas a y p en señales transmembrana

El terminal amino (es decir, el dominio variable) de las cadenas α y β del TCR, que se une al antígeno es polimórfico. Por lo tanto, hay un gran número de formas diferentes de cadenas α y β. De nuevo, diferentes combinaciones de cadenas α y β conducen a la formación de diferentes TCR. Cada TCR puede unirse a un antígeno particular solamente. Dado que existen numerosas formas de TCR, el sistema inmunológico tiene TCR para varios antígenos diferentes.

El complejo CDS consta de 3 pares de cadenas polipeptídicas [homodímeros de la cadena ξξ (zeta), heterodímeros de la cadena γɛ (gamma y épsilon) y heterodímeros de la cadena e6 (épsilon y delta)]. Las largas colas citoplásmicas de las cadenas de CDS contienen una secuencia común, el motivo de activación basado en tirosina inmunoreceptor (IT AM). El sitio de IT AM interactúa con los residuos de tirosina y desempeña funciones importantes en la transducción de señales.

Activación de células T y funciones de células T:

Prácticamente cualquier célula del cuerpo puede actuar como célula presentadora de antígenos (APC) a la célula T. Sin embargo, ciertos tipos de células (macrófagos, células dendríticas, células de Langerhan y células B) se adoptan especialmente para este propósito y se conocen como APC profesionales.

El fragmento peptídico antigénico de una bacteria o virus está complejado con una molécula de proteína en APC llamada molécula de complejo principal de histocompatibilidad (MHC). El complejo de molécula de MHC-antígeno péptido se transporta a la membrana celular y se expresa en la membrana celular de APC. El TCR (en la célula T) se une al complejo péptido antígeno MHC (en la superficie de APC) y esta unión activa la célula T.

yo. Las células T cooperadoras se activan al unirse al complejo MHC clase II-antígeno presentado por APC profesionales (como macrófagos, células dendríticas y células B).

ii. Las células T citotóxicas se activan al unirse al complejo MHC clase I-antígeno presentado por células infectadas por virus o células cancerosas.

Activación de la célula Helper T H :

La activación de la célula T auxiliar requiere al menos dos señales (Fig. 12.3):

a. La unión del receptor de células T (TCR) de las células T H con el complejo de antígeno IL de clase MHC (presente en APC) proporciona la primera señal:

yo. Las cadenas α y β de TCR (de las células T H ) se unen al antígeno en el complejo del antígeno MHC de clase 11, y

ii. La molécula CD4 de las células T H se une al dominio β 2 de la molécula MHC de clase II.

segundo. Se piensa que la segunda señal (llamada señal coestimuladora) se proporciona mediante la unión de una molécula de proteína separada en las células T H con una molécula de proteína en la APC. CD28 es una molécula de proteína de superficie en las células T H. B7 es una molécula de proteína de superficie en APC. La unión entre CD28 en las células T H y B7 en APC entrega la segunda señal a las células T H. Otras proteínas de superficie en las células T H y APC también pueden mediar la coestimulación de las células T H.

Tras la activación de las dos señales, las células T H comienzan a secretar una citoquina llamada interleucina-2 (IL-2) y también expresan receptores de LL-2 (1L-2R) en su superficie. Los receptores lL-2 y lL-2 son esenciales para la proliferación y diferenciación de las células T H activadas. La LL-2 secretada por las células T H se une al receptor IL-2 de la misma célula T H, que la secretó (un fenómeno conocido como efecto autocrino). Las células T activadas se dividen de 2 a 3 veces al día durante aproximadamente 4 a 5 días, lo que resulta en la generación de un gran número de células; algunas de las células hijas se diferencian en células T H efectoras y otras se diferencian en células T H de memoria.

Las células efectoras T H tienen una vida útil corta (pocos días a pocas semanas). Las células T efectoras también exhiben varias otras moléculas de superficie en sus superficies (como las moléculas CD25, CD28, CD29, CD40L, MHC de clase II y receptores de transferritina). Las células T H de memoria generalmente se piensa que viven por más tiempo.

Figs. 12.3A y B: Activación de linfocitos T cooperadores.

(A) Unión entre las moléculas de superficie en las células T H y APC durante la activación de las células T H. Las regiones variables en los dominios Vα y Vβ de las cadenas α y β de TCR se unen al complejo péptido antígeno MHC clase II presentado por la APC. Las cadenas polipeptídicas del complejo CD3 convierten el reconocimiento del antígeno por las cadenas α y β en señales de membrana trans. La cadena CD4 de las células T H se une al dominio β 2 de la molécula MHC de clase II. La señal de coestimulación para la activación de las células T H es proporcionada por la unión de la molécula CD28 en las células T H con la molécula B7 en la APC.

Aparte de estos enlaces, otras moléculas de superficie en las células T H y APC también pueden participar en la activación de las células T H. (B) Activación de células T H e interleucina-1. Los enlaces entre las células T H y APC conducen a la secreción de IL-1 por APC. La IL-1 actúa sobre la APC secretora de IL-1 (conocida como efecto autocrino) y sobre las células T H cercanas (conocida como efecto paracrino).

El efecto autocrino de la IL-1 conduce a una mayor expresión en la superficie de las moléculas de MHC y las moléculas de adhesión en APC. El efecto paracrino de la IL-1 en las células T H conduce a un aumento de la expresión del receptor de IL-2 en las células T H y una mayor secreción de IL-2 por las células T H

Activación de las células interleucina-I y T H :

El contacto de célula a célula entre las células T H y APC conduce a la activación de las células T H. Al mismo tiempo, el contacto de célula a célula también conduce a la secreción de una citoquina llamada interleucina-1 (IL-1) por la APC. La IL-1 parece tener efectos autocrinos (en la APC secretora de IL-1) y paracrinos (en las células T H cercanas).

La acción autocrina de IL-1 aumenta la expresión superficial de las moléculas de MHC y varias moléculas de adhesión en la APC, lo que ayuda a un contacto más fuerte de célula a célula entre APC y las células T H. Por lo tanto, IL-1 ayuda en una mejor presentación de antígenos a las células T H. La IL-1 también actúa sobre las células T H cercanas y promueve la secreción de IL-2 y la expresión del receptor de IL-2 por las células T H. Por lo tanto, IL-1 también ayuda en la proliferación de células T H activadas (Fig. 12.3).

Otras dos citoquinas, el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina-6 (IL-6) secretada por APC también producen sinergia con la IL-1 y ayudan en la proliferación de las células T H. [Por lo tanto, el contacto célula a célula entre las células T H y APC tiene efectos bidireccionales (es decir, las células T H se activan mediante APC; al mismo tiempo, las células T H inducen a APC para que segreguen citoquinas como la IL-1)].

Funciones de las células T H activadas:

Las células T efectoras secretan muchas citoquinas y las citoquinas actúan sobre muchos tipos de células.

Las citoquinas de las células T efectoras realizan las siguientes funciones principales:

1. Activación y proliferación de células T C.

2. Ayuda en la activación de las células B para producir células plasmáticas, que secretan anticuerpos.

3. Regular las actividades de los macrófagos de monocitos y otras células del sistema inmunológico.

Los linfocitos Virgin T H están en estado de reposo y su capacidad para secretar citoquinas es muy limitada. La unión de células T H en reposo al complejo de antígeno IL de clase MHC en APC inicia la activación de las células T H. Las células T H activadas se dividen muchas veces para producir células T H efectoras y células T H de memoria. Las células T H del efector pueden caer en cualquiera de los dos subconjuntos llamados subconjunto T H l o subconjunto T H 2. Las citoquinas producidas por los subconjuntos T H 1 y T H 2 son diferentes y, en consecuencia, sus funciones inmunes también son diferentes.

Células T H 1:

Las células T H 1 producen IL-2, interferón gamma (IFNγ) y factor de necrosis tumoral P (TNPP) (Tabla 12.1).

yo. Estas linfocinas activan macrófagos y otros fagocitos que conducen a una fagocitosis mejorada y la destrucción intracelular de microbios engullidos.

ii. IFNγ induce el cambio de clase de inmunoglobulina de las células B para producir la subclase de anticuerpos IgG1. La IgG1 puede unirse fuertemente a los receptores Fc (de IgG) en los macrófagos, de manera que se realza la opsonización y la posterior destrucción intracelular de microbios por los macrófagos.

iii. La IL-2 secretada por las células T H ayuda en la activación de las células T citotóxicas.

iv. Además de la IL-2, las células T H también secretan muchas otras citoquinas, que actúan sobre las células B, los macrófagos y otros tipos de células.

Células T H 2:

Las células T H 2 producen citocinas que generalmente participan en acciones contra parásitos multicelulares grandes, como los helmintos, que son demasiado grandes para ser engullidos por macrófagos. Las células T H l secretan interleucina-4 (IL-4), interleuquina-5 (IL-5), interleuquina-6 (IL-6), interleuquina-10 (IL-10) e inteleucina-13 (IL-13). (Tabla 12.1).

yo. Las citocinas derivadas de células T H 2 atraen a las células B, mastocitos, basófilos y eosinófilos y también promueven el crecimiento y la diferenciación de estas células en el sitio donde está presente el parásito.

ii. lL-4 también promueve el cambio de clase de células B a IgE. La IgE se combina con los receptores Fc (de IgE) en los mastocitos y los eosinófilos e induce a estas células a liberar su contenido celular. Los contenidos celulares liberados de los mastocitos y los eosinófilos actúan contra los parásitos.

Activación de células citotóxicas:

Las células T citotóxicas (Tc) o linfocitos T citolíticos (CTL) son células T CD8 + y desempeñan un papel importante en la defensa contra las infecciones virales. Las células infectadas por virus presentan los antígenos víricos en asociación con las moléculas MHC de clase I en la superficie celular infectada. La unión de las células T C al complejo de antígeno viral clase MHC en la membrana celular de la AFC inicia la activación de la T H. La activación de la célula T C requiere dos señales importantes (Fig. 12.4).

La unión del TCR de las células T C con el complejo de antígeno viral de clase I del MHC en la superficie de la célula infectada con el virus proporciona la primera señal.

yo. Las regiones variables de las cadenas α y β (Vα y Vβ) de TCR de las células Tc se unen al antígeno viral en el complejo de antígeno viral de clase 1 MHC, y

ii. La molécula CD8 en las células T C se une al dominio α 3 de la molécula MHC de clase 1.

La primera señal induce la expresión de los receptores lL-2 en la superficie de las células T C.

La segunda señal es proporcionada por la citoquina IL-2 secretada por la célula T C cercana activada. (Las células T C generalmente no producen suficiente IL-2 para estimular su propia proliferación). La IL-2 producida por las células T C activadas se une a los receptores de IL-2 en las células T C y ayuda en la activación y proliferación de las células T C.

Una tercera señal para la activación de células T C puede ser proporcionada por la interacción de CD28 (en células T C ) con la molécula B7 (en células infectadas con virus).

Funciones de las células T citotóxicas:

1. Destrucción de la célula infectada por el virus, lo que lleva a la eliminación del virus del huésped.

Figs. 12.4A y B: activación de células T citotóxicas.

(A) Unión entre TCR y complejo péptido antígeno viral clase I de MHC en APC.

Las regiones variables en las cadenas Vα y Vβ de TCR se unen al complejo péptido antígeno viral clase MHO 1 en la célula diana (que actúa como la APC). Tras esta unión, el complejo CD3 envía una señal transmembrana a la célula Tc que conduce a la activación de la célula Tc. El polipéptido CDS en T c se une al dominio α3 de la molécula MHC de clase I, y (B) la IL-2 secretada por las células T H ayuda a la activación de las células T H. Las células C activadas secretan IL-2. La IL-2 se une a los receptores de IL-2 en las células Tc y ayuda en la activación de las células Tc. La célula T C activada lisa la célula objetivo, que presentó el antígeno a la célula T c.

2. Destrucción de las células cancerosas, que pueden expresar antígenos específicos de tumores en su superficie celular.

3. Destrucción de células del órgano trasplantado de donantes no relacionados con HLA.

¿Cómo las células T (CTL) destruyen las células diana?

La siguiente secuencia de eventos resulta en la destrucción de células diana (como células infectadas con virus, células cancerosas y células de órganos transplantados) por CTL.

La unión de TCR (de la célula CTL) con el complejo péptido antígeno MHC clase I (en la célula objetivo) proporciona la señal necesaria para el inicio de la acción de CTL contra la célula objetivo.

La molécula receptora de integrina LFA-1 (en la célula CTL) se une a la molécula de adhesión celular intracelular (ICAM) en la célula diana; y forma un conjugado de células diana CTL.

La CTL libera sus gránulos sobre la célula objetivo. Los gránulos contienen enzimas perforina y granzimas.

1. La perforina es una proteína de 534 aminoácidos. La perforina muestra una homología de secuencia limitada con las proteínas del complemento formador de poros C6, C7, C8 y C9. Las moléculas de perforina se insertan y polimerizan en la membrana de la célula diana mediante un mecanismo similar al de C9. Aproximadamente, 20 moléculas de perforina se polimerizan para formar un agujero tubular (aproximadamente 16 nm de ancho) en la membrana de la célula objetivo. A través de los poros, las proteínas intracelulares y los iones de las células diana se filtran. En definitiva, el objetivo se lisa por los efectos osmóticos.

2. Los gránulos de las CTL también contienen una familia de serina proteasas conocidas como granzimas. Como se explicó anteriormente, las perforaciones perforan agujeros en la membrana de la célula objetivo. Posteriormente, la granzima B ingresa a la célula objetivo a través de los poros de la perforación. Dentro de la célula objetivo, la granzima B activa las caspasas en la célula objetivo. Las caspasas, a su vez, causan daño nuclear y conducen a la muerte apoptótica de la célula (Fig. 12.5).

3. Aparte de la destrucción mediada por perforina y granzima de la célula diana, la CTL también mata a la célula diana por otro mecanismo. La activación de CTL conduce a la expresión de moléculas de proteínas llamadas ligandos Fas (FasL) en la superficie de CTL. La proteína Fas es una proteína transmembrana en la membrana celular de la célula diana.

La unión de FasL (en CTL) con Fas (en la célula objetivo) envía una señal de muerte a la célula objetivo; y desencadena la apoptosis de la célula objetivo, lo que resulta en la muerte de la célula objetivo (Fig. 12.5). Tanto la vía granzima como la vía FAS inician una cascada de caspasas de muerte apoptótica de la célula diana.

Además del ADN de la célula diana, el ADN vírico dentro de la célula diana también se fragmenta durante la muerte apóptica de las células diana, lo que produce la eliminación viral. Después de entregar un golpe letal, la CTL se aleja de la celda objetivo atacada y busca en otra celda objetivo.

Moléculas accesorias que fortalecen el contacto célula a célula entre células T y APC:

La interacción de TCR en las células T con el péptido antígeno MHC en APC suele ser débil. Por lo tanto, el contacto célula a célula entre células T y APC debe fortalecerse. Las moléculas de adhesión celular tanto en la célula T como en la APC refuerzan el contacto célula a célula entre la célula T y la APC (Fig. 12.6).

Fig. 12.5: Diferentes mecanismos por los cuales la célula citotóxica ataca la célula diana.

La unión del complejo péptido antígeno de clase I de MHC en la célula diana con el TCR de la célula Tc activa la célula TC. La célula T c activada secreta enzimas perforina y granzima. Mecanismo 1. La perforina se inserta en la membrana de la célula diana. La polimerización de muchas moléculas de perforina en la membrana de la célula diana conduce a la formación de pequeños poros en la membrana de la célula diana. El contenido de la celda objetivo se filtra a través de los poros y, en consecuencia, la celda objetivo muere. Mecanismo 2.

Las moléculas de granzima entran en la célula objetivo a través de los poros creados por las perforinas y activan las caspasas en la célula objetivo. Las caspasas activadas, a su vez, conducen a la muerte apoptótica de la célula diana. Mecanismo 3. La célula activada expresa FasL (ligando Fas) en su membrana celular. Si la membrana de la célula objetivo expresa las moléculas Fas, el FasL en las células T c se une a Fas en la célula objetivo y dicha unión conduce a la muerte apópica de la célula objetivo.

Las células T expresan varias moléculas de adhesión como el antígeno funcional leucocitario 1 (LFA-1; también llamado CD11a / CD18) y CD2. Estas moléculas de adhesión en las células T se unen a las moléculas en APC y promueven el contacto de célula a célula. La unión de las moléculas de adhesión probablemente inicia la interacción entre las células T y las APC. Posteriormente, el TCR se une al complejo MHC-antígeno en APC, lo que conduce a la transducción de señales en células T. En consecuencia, la célula T se activa.

Durante la activación de las células T hay un aumento transitorio en la expresión de moléculas accesorias. La expresión transitoria de las moléculas accesorias ayuda en la interacción entre las células. Al igual que las moléculas CD4 o CDS, algunas de las moléculas accesorias también pueden funcionar como transductores de señales para la activación de células T.

Las moléculas accesorias no interactúan con el complejo de antígeno MHC. La unión de moléculas accesorias entre células T y APC es independiente de la unión entre TCR con el complejo MHC-antígeno.

Células T De Memoria:

Una característica notable del sistema inmunitario adquirido es su memoria de antígenos que previamente han ingresado al cuerpo. Las respuestas inmunes inducidas durante la primera entrada de antígeno en el huésped se llaman respuestas inmunes primarias. Durante la respuesta inmune primaria, las células T y B se activan contra el antígeno particular. La activación de las células T y B y el desarrollo de respuestas inmunitarias efectivas contra el antígeno toman de 5 a 7 días durante la primera entrada del antígeno.

Fig. 12.6: Diagrama esquemático de los enlaces entre varias moléculas de superficie de las células T H y APC y entre las células T c y las células diana.

Los enlaces entre las moléculas de la superficie fortalecen la interacción entre las células y conducen a la transducción de señales y la activación de las células T H o células T C

Pero durante la segunda entrada y posterior entrada de un antígeno similar, el sistema inmunitario identifica inmediatamente el antígeno y monta respuestas inmunes tempranas y efectivas (denominadas respuestas inmunitarias secundarias). Cuando se comparan con las respuestas durante la primera exposición, las respuestas durante exposiciones posteriores son tempranas y vigorosas. El sistema inmunológico recuerda cada antígeno que ha entrado en el cuerpo (como un oficial de policía que recuerda a un ladrón que capturó una vez).

Las células T vírgenes liberadas por el timo están en estado de reposo y no se dividen. Si los antígenos no activan las células T vírgenes, las células T vírgenes mueren poco después de su liberación del timo. Por el contrario, si la célula T virgen se activa por su contacto con el antígeno, la célula T continúa viviendo y dividiéndose muchas veces. Algunas células hijas se convierten en células T efectoras, mientras que otras células hijas se convierten en células T de memoria. Las funciones de las células T del efector son necesarias para la acción inmediata contra el antígeno, que ya está presente en el host. Mientras que las funciones de las células T de la memoria están reservadas para futuros encuentros con el antígeno similar, si el antígeno entra de nuevo en el host.

Cuando se elimina el estímulo activador (antígeno), las actividades de las células T efectoras disminuyen durante un período de varios días.

Las células T de memoria tienen una vida larga o pueden renovarse por sí mismas y persisten durante años. Se han detectado CTL de memoria específica de antígeno en humanos después de 30 años de vacunación.

Las células T vírgenes expresan 205 a 220 kD de isómeros llamados CD45RA en su superficie. Mientras que las células T de memoria expresan una isoforma de 180 kD llamada CD45RO en su superficie. Las células T de memoria también expresan altos niveles de moléculas de adhesión.

Diferenciación de células T auxiliares en células T H 1 y T H 2:

En la década de 1980 se observó en ratones que había dos tipos de células T auxiliares que secretaban dos conjuntos diferentes de citocinas. Una clase llamada THl produjo citoquinas que estimulaban una fuerte inmunidad celular pero una respuesta de anticuerpos débil. La otra clase referida produjo el efecto opuesto; las citoquinas secretadas por las células T H 2 provocan una fuerte respuesta de anticuerpos pero una respuesta celular relativamente débil.

Parece que las células T H 1 y T H 2 se derivan de las células T H comunes. Esta diferenciación probablemente involucra una etapa intermedia llamada la célula T H 0, que puede segregar tanto IFNγ como IL-4. Se cree que la diferenciación posterior de las células T H 0 en T H 1 o T H 2 depende de los efectos de otras citoquinas (como IL-4 o IL-12) en el medio ambiente sobre las células T H 0.

Las citoquinas secretadas por las células T Hl parecen jugar un papel importante en las respuestas CMI, mientras que las citoquinas producidas por las células Tpj2 parecen jugar un papel importante en las respuestas inmunes humorales.

yo. La IL-2 y el IFNγ producidos por las células T H 1 mejoran el poder de destrucción microbiana de los macrófagos. Los macrófagos a su vez, matan a las bacterias intracelulares.

ii. Por otro lado, la IL-4, la IL-5 y la IL-10 producidas por las células T H 2 actúan principalmente en las células B e inducen la producción de anticuerpos y el cambio de clase de anticuerpos. Por lo tanto, las citocinas T H 2 actúan principalmente contra los microbios extracelulares a través de anticuerpos.

¿Cómo se diferencia la célula T H 0 en o la célula T H 2?

Los eventos moleculares responsables de la diferenciación de las células T H 0 en células T H 1 o T H 2 no se conocen. Sin embargo, se cree que las citoquinas en el microambiente de las células T H 0 son los principales factores que determinan la diferenciación de las células T H 0 en T H 1 o fenotipos (Fig. 12.7).

yo. Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que la IL-4 induce a las células T H 0 a diferenciarse en células T H 2. Pero la fuente de IL-4 para la diferenciación no se conoce. Los mastocitos pueden ser la fuente de IL-4 para la diferenciación de las células T H 0.

ii. La diferenciación de las células T H 0 en células T H 1 necesita IFNγ. Se sugieren los siguientes eventos para la fuente de IFNγ:

Las bacterias intracelulares (como Leishmania major, Mycobacterium leprae) estimulan los macrófagos y los macrófagos estimulados secretan IL-12.

IL-12 actúa sobre las células NK y las células NK a su vez secretan IFNγ.

Se cree que el IFNγ secretado por las células NK y la IL-12 actúa sobre las células T H 0 y conduce a la diferenciación de las células T H 0 en células T H 1.

Además, cuando las células T H 0 se diferencian en células T H 1, hay una inhibición asociada de la secreción de citocina T H 2. De manera similar, cuando las células T H 0 se diferencian en células T H 2, existe una inhibición asociada de la secreción de citocinas T H 1.

Fig. 12.7: Diferenciación de las células T H en células T H 1 o células T H 2.

Se cree que el microentorno de las células T H 0 es responsable de la diferenciación de las células T H 0 en células T H 1 o T H 2. Las bacterias intracelulares dentro de los macrófagos estimulan a los macrófagos para secretar IL-12. IL-12 actúa sobre las células NK y, a su vez, las células NK secretan IFNγ. IFNγ en el microentorno es responsable de la diferenciación de las células T H 0 en células T H 1. Por otro lado, la presencia de IL-4 en el microambiente conduce a la diferenciación de las células T H 0 en células T H 2

yo. Por lo tanto, el IFNγ no solo promueve la diferenciación celular, sino que también evita el desarrollo de las células T H 1 (al inhibir la secreción de IL-4).

ii. IL-4 no solo promueve la diferenciación de células Th2, sino que también evita el desarrollo de células T H 1 (al inhibir la producción de IL-2 e IFNγ).

Este tipo de polarización de las respuestas inmunitarias hacia T H 1 o T H 2 ocurre especialmente en infecciones parasitarias crónicas.

Ejemplo 1:

La respuesta inmune dominada por T H 1 se observa en una cepa de ratón infectada con Leishmania major. L. major es un parásito intracelular. L. Major reside en los macrófagos e induce a los macrófagos a secretar IL-12. La IL-12 promueve una respuesta T H 1 contra L. major. Las linfocinas secretadas por las células T H 1 a su vez activan los macrófagos para matar el parásito intracelular. En contraste, hay pocas cepas de ratones, que no pueden matar a L. major.

En estas cepas de ratón, la infección por L. major conduce a un tipo T H 2 de respuesta inmune. La respuesta de T H 2 conduce principalmente a la producción de anticuerpos; pero los anticuerpos son ineficaces contra organismos intracelulares. Dado que estas cepas de ratones no desarrollan una respuesta T H 1, los macrófagos no se activan (debido a la ausencia de citoquinas T H 1). En consecuencia, la L. major se multiplica y mata a los ratones.

Por lo tanto, el desarrollo de la respuesta T H 1 es esencial para la protección contra la infección por L. major.

Ejemplo 2:

Hay dos formas principales de lepra (causadas por la bacteria Mycobacterium leprae), lepra tuberculoide (forma menos agresiva, en donde la infección está controlada por macrófagos) y lepra lepromatosa (forma más severa de lepra, en donde la infección no está controlada). Se sugiere que la promoción de las células T H en T H 1 o puede ser responsable del desarrollo de estas dos formas extremas de lepra. El desarrollo de la respuesta T H 1 contiene la infección y la persona desarrolla una forma tuberculoide de lepra. Considerando que el desarrollo de la respuesta conduce a una incapacidad por parte de los macrófagos para matar las bacterias; y esto resulta en la diseminación de bacterias a muchas partes del cuerpo y el desarrollo de la lepra lepromatosa.

Además de las infecciones crónicas, las respuestas mediadas por T H 1 se encuentran en las enfermedades experimentales autoinmunes. Las respuestas T H 1 son probablemente responsables del daño tisular en enfermedades autoinmunes experimentales.

yo. Las respuestas T H 1 están implicadas en la cepa pura de ratones NOD que desarrollan diabetes. Existen evidencias que sugieren que la inducción de respuestas de T H 2 en estos ratones puede protegerlos de la diabetes. La inyección de IL-4 en ratones NOD previene o retrasa la aparición de la diabetes. Las respuestas de T H 2 son dominantes en las enfermedades alérgicas.

En comparación con los clones de células T que producen IFNγ, una mayor proporción de clones de células T que producen IL-4 se aislaron de la sangre periférica de pacientes con enfermedades atópicas de la piel y los pulmones. se cree que las citoquinas IL-4 e IL-5 son responsables de la fisiopatología de estas afecciones porque IL-4 e IL-5 producen una mayor síntesis de IgE y una mayor producción de eosinófilos, respectivamente.

Regulación hacia abajo de las respuestas inmunes de células T:

Una vez que se elimina el antígeno, la función continua de las células T efectoras ya no es beneficiosa para el huésped.

El mecanismo de terminación de la función de las células T no se conoce completamente. CTLA-4 es una molécula de superficie de células T. Se cree que CTLA-4 actúa como un importante regulador negativo de la función de las células T.

Anteriormente se explicó que la molécula B7 en APC se une a la molécula CD28 en las células T H y esta unión actúa como una importante señal coestimuladora para la activación de T H. Sin embargo, la molécula B7 en APC también puede unirse a otra molécula de T H llamada CTLA-4. Pero, la unión de B7 con CTLA-4 en las células T H causa una regulación negativa de la activación de las células T H.

CD28 se expresa mediante células T H en reposo, mientras que CTLA-4 está ausente en las células T H en reposo. CTLA-4 se expresa en una célula T activada. Durante una respuesta inmunitaria contra el antígeno, inicialmente, las células T H se activan mediante la unión de CD28 (en células T) con B7 (en APC). La unión de CD28 con B7 actúa como una importante señal coestimuladora para la activación de las células T H.

Después de activar la célula T H, aparecen moléculas CTLA-4 en la célula T H activada.

Si las moléculas CTLA-4 en las células T H activadas se unen a las moléculas B7 (en APC), se envían señales negativas a las células T H, lo que lleva a la regulación descendente de la activación de las células T H. Por lo tanto, se sugiere que CTLA-4 actúa como una molécula reguladora de las células T H activadas (Fig. 12.8).

Células T con cadenas γ / δ de ICR:

La mayoría de las células T en la circulación expresan cadenas α y β en sus TCR. Pero un pequeño subconjunto (menos del 5 por ciento) de células T maduras no expresa cadenas α / β en su TCR. En su lugar, tienen diferentes cadenas de aminoácidos que se designan como γ y δ. Las funciones fisiológicas de las células γ / δ son inciertas. Ciertas células T γ / recognize reconocen antígenos no peptídicos derivados de micobacterias in vitro, y se ha observado un aumento sustancial en el número de estas células en pacientes con tuberculosis y otras infecciones micobacterianas.

La población de células T γ y δ parece ser una población importante en la piel, el epitelio intestinal y el epitelio de las vías respiratorias. La localización selectiva de las células T γ / en estos sitios puede estar relacionada con su papel en la protección contra los microbios que ingresan a través de estos sitios.

Anergia

Las moléculas B7 se expresan constitutivamente en células dendríticas. Pero los macrófagos y las células B expresan moléculas B7 después de su activación. La señal coestimuladora (entre CD28 con B7) es esencial para la activación y la consiguiente proliferación y diferenciación en células T efectoras y células T de memoria.

En ausencia de señal coestimuladora (CD28 y B7), la célula T no prolifera a pesar de la unión del complejo TCR y el complejo de antígeno MHC. Tal estado no sensible de células T se conoce como anergia. IL-2 es esencial para la proliferación de células T. La falta de señal coestimuladora produce una producción de IL-2 muy baja y, en consecuencia, no se produce la proliferación de células T.

Figs. 12.8A y B: regulación hacia abajo de las células T H activadas.

(A) Las células T H en reposo expresan moléculas CD28 en su superficie. La unión de CD28 (en células T H en reposo) con B7 (en APC) actúa como una importante señal coestimuladora para la activación de las células T H, y (B) las células T H activadas expresan moléculas llamadas CTLA-4 en su superficie. Se cree que la unión entre CTLA-4 (en las células T H activadas) con la molécula B7 (en APC) envía una señal negativa a las células T H, lo que lleva a la regulación negativa de la activación de las células T H

Supresores de linfocitos T:

Además de las subpoblaciones auxiliares y citotóxicas de las células T, se propone que también exista otra subpoblación de células T llamada población supresora de células T. Las células T supresoras se sugieren para suprimir las respuestas humorales y CMI. Sin embargo, no está claro si las células T supresoras realmente contribuyen con una subpoblación funcional separada de las células T.

Desarrollo de linfocitos T en el timo:

El término maduración de células T se usa para denotar los eventos dentro del timo que conducen a la expresión coordinada de ICR, co-receptores, receptores del factor de crecimiento y moléculas de adhesión en células T. Estos eventos ocurren a través de interacciones de células T con células tímicas. Las citoquinas, especialmente la IL-7 y las hormonas tímicas están implicadas en la maduración de las células T. No se conocen los mecanismos completos detrás de la maduración de las células T guiadas por células tímicas.

La médula ósea libera células T progenitoras en la circulación. Las células T progenitoras liberadas de la médula ósea no son células T maduras. La maduración adicional de las células T se produce en un órgano llamado timo, situado en el mediastino superior. Las células T progenitoras liberadas desde la médula ósea a la circulación migran hacia el timo. Las células T en el timo también se conocen como timocitos.

El timo está cubierto por una cápsula fibrosa a partir de la cual las bandas fibrosas (trabéculas) penetran y dividen el parénquima del timo en varios lóbulos. Histológicamente, cada lóbulo tiene dos regiones distintas, la corteza o región periférica y la médula o región central. La corteza se divide además en una corteza más externa (o subcapsular) y una corteza interna (o más profunda) (Figura 5.2). Las divisiones anatómicas mencionadas anteriormente corresponden a microentornos funcionalmente distintos, que soportan fases específicas de la maduración de los timocitos.

Las células epiteliales tímicas en la corteza del timo tienen procesos citoplásmicos largos (alrededor de 25 µm) y, por lo tanto, se conocen como células epiteliales dendríticas. Las células epiteliales dendríticas interactúan con los timocitos y guían la diferenciación de los timocitos hacia células T maduras. La interacción de células epiteliales timocito-dendríticas da como resultado la formación de complejos celulares llamados complejos linfoepiteliales. Los complejos linfoepiteliales también se llaman células nodrizas. Las células nodrizas tímicas están compuestas por una célula epitelial dendrítica que ha internalizado de 20 a 40 timocitos por emperipolesis.

Durante su permanencia en el timo, el reordenamiento del gen del receptor de células T (TCR) ocurre en el timocito.

Hay dos propósitos principales detrás de la reorganización del gen TCR:

1. El TCR (transcrito por el gen TCR reorganizado) de una célula T debe unirse a las moléculas del auto-MHC [porque el TCR reconoce el antígeno presentado en asociación con la molécula del auto-MHC solo]. Los timocitos diferenciadores capaces de unirse a moléculas de auto-MHC pueden vivir mediante un proceso conocido como selección positiva de timocitos.

2. Los TCR no deben unirse a los auto-péptidos del huésped. Si el TCR se une a un auto-péptido, el tejido del hospedador mismo será destruido [una condición conocida como autoinmunidad]. Differentiating thymocyte whose TCR has a high-affinity for self-MHC molecule is eliminated through a process known as negative selection of thymocytes.

Thymus is divided into three anatomical regions, the subcapsular region, the cortical region, and the medullary region. The progenitor T cells from bone marrow enter the thymus and migrate to the subcapsular region. The T cell development starts in the subcapsular region. As the thymocytes differentiate, they move from subcapsular region to cortex region, and then to medullary region.

The progenitor T cells released from the bone marrow are immature T cells. The progenitor T cells do not express CD4, CD8, or TCR molecules on their surface. During their stay in thymus, the thymocytes progress through a series of differentiation stages.

Since the progenitor T cells entering the thymus lack CD4 and CD8 molecules they are called double-negative (CD4 + CD8 ) thymocytes. The double-negative T cells differentiate and begin to express both CD4 and CD8 molecules on their surface. The thymocytes at this stage expressing both CD4 and CD8 molecules are called double-positive (CD4 + CD8 + ) thymocytes (Fig. 12.1). The double-positive thymocytes also express α and β chains of TCRs.

Positive Selection of Thymocytes:

The T cell can bind to antigen only when the antigen is presented by self-MHC molecule on APC (self-MHC restriction). During their stay in the thymus, TCR- gene rearrangement occurs in the thymocytes. If the TCR-gene rearrangement in a thymocyte results in the formation of TCR, which can bind to self-MHC molecule, such thymocyte is allowed to progress further.

Whereas, a thymocyte whose TCR is unable to bind to self-MHC molecule is eliminated (because such a thymocyte cannot bind to antigen presented by the APC, and hence is of no use to the host). The thymus allows the progression of thymocytes whose TCRs are capable of binding to self-MHC molecules by a process known as positive selection of thymocytes.

1. A double-positive thymocyte whose TCR binds to self- MHC class 1 molecule on the thymic epithelial cell receives a maturation signal and a survival signal; and the cell undergoes a positive selection. Consequently, the cell stops expressing CD4 molecules and express only CDS molecules. The cell becomes a single- positive (CD8 + ) thymocyte.

2. Another double-positive thymocyte whose TCR binds to self-MHC class II molecule on thymic epithelial cell receives a maturation signal and a survival signal; and the cell undergoes a positive selection. Consequently, the thymocyte stops expressing CDS molecules and express only CD4 molecules. The cell becomes a single-positive (CD4 + ) thymocyte.

3. Double-positive thymocytes that's TCRs are unable to bind to either self-MHC class I molecule or self- MHC class II molecule don't receive any surviving signals and they die by apoptosis.

Negative Selection of Thymocytes:

T cell differentiation should produce T cells, which should react with foreign antigens, but not self-antigens (If T cells capable of binding to self-antigens are released as mature T cells, they will react with self-antigens and destroy host cells). The purpose of deleting T cells capable of reacting with self-antigens is believed to be achieved through the negative selection of thymocytes.

The details of negative selection are not completely understood. In the medulla of thymus, the positively selected thymocytes interact with the self-MHC class I and class II molecules present on the surface of dendritic cells and macrophages. Some of the positively selected thymocytes have low-affinity TCRs for self-antigens presented by self-MHC molecules; while others have high-affinity TCRs for self-antigens presented by self- MHC molecules.

Thymocytes bearing high-affinity TCRs for self-antigens presented by self-MHC molecules die by apoptosis. Whereas, thymocytes that are capable of reacting with self-MHC molecule plus foreign antigen are allowed to differentiate further to attain maturity. Single-positive (CD4 + CD8 or CD4 CD8 + ) T cells are released into the circulation as mature T cells.

In spite of intense research, there are many questions yet to be answered with respect to the positive and negative selection of T lymphocytes in the thymus.

Superantigens and T cell Activation:

Activation of T H cell occurs when the antigen is presented in association with MHC class II molecule by the APC to the T H cell. Usually, antigens cannot activate T H cells unless the antigen is presented by the APCs. However, there are some antigens (such as bacterial toxins and retroviral proteins) that can activate T H lymphocytes without being processed and presented by APCs and such antigens are called superantigens.

The super antigen is not processed and presented by the APC to the T H cell. From outside the cells, the superantigen binds the MHC class II molecule of the APC and the p chain of TCR; and the superantigen acts as a 'clamp' between these two cells (Fig. 12.9). This binding leads to the activation of T H cell.

Upon exposure of the host to superantigens, enormous number T H cells are activated as described above. Activation of enormous number of T H cells results in sudden release of large amounts of cytokines from activated T H cells. Sudden release of large amounts of cytokines is injurious to the host and causes many severe clinical symptoms (such as toxic shock syndrome or food poisoning by Staphylococcus aureus enterotoxin).

Toxic shock syndrome (TSS):

In 1980s, toxic shock syndrome (wherein, the patient develops sudden skin rash, fever, hypotension and even death) became epidemic among young, primarily white woman during menstruation. A strong correlation between TSS and recovery of Staphylococcus aureus from vaginal cultures of affected persons was found. Most of the isolated S. aureus produced a toxin called toxic shock syndrome toxin-1.

This toxin acts as a superantigen and activates massive number of T H cells leading to sudden release of large amounts of cytokines. The sudden release of large amounts of cytokines is responsible for the symptoms. Epidemiologically, TSS was associated with the use of certain brands of hyperabsorbent tampons during menstruation. Public education and removal of such tampons from market has resulted in marked decrease in TSS incidence.

Fig. 12.9: T H cell activation by super antigen.

The super antigen is not processed and presented by the APC to the T H cell. The super antigen lies outside the T H cell and APC and binds these two ceils. Like a clamp, super antigen binds to the β chain of TCR and the MHC class II molecule on APC. This binding leads to the activation of T H cell resulting in the release of large quantities of cytokines. The sudden release of large quantities of cytokines by numerous T H cells is responsible for the clinical condition

Superantigens do not bind to the anti-genbinding site of Vβ chain of TCR, which is specific for a particular antigen only. But super antigens bind to β chain outside the variable region. Since super antigens bind outside the TCR-antigen binding cleft, any T H cell expressing a particular Vβ sequence will be activated by a super- antigen. Hence a super antigen can bind to a significant percentage (about 5%) of the total T H population in a host. Consequently massive amounts of cytokines are released leading to systemic toxicity.