Malaria resistente: situación actual y estrategia de gestión

Malaria resistente: situación actual y estrategia de manejo!

por

SP Kalra, N Naithani, Rajat Kumar!

Introducción:

500 mil millones de personas viven en áreas endémicas de malaria. Hay 300 - 500 millones de nuevos casos de malaria anualmente. Cada año hay de 1.5 a 2.7 millones de muertes por malaria a nivel mundial. De 200 a 300 niños mueren cada hora. Entre 1981 y 1996, hubo entre 20 y 40 millones de muertes debido a la malaria solo frente a 2 millones de muertes debido a la infección por VIH. Es la segunda causa más común de muerte por enfermedades transmisibles, siendo la TB la más frecuente.

Según el Informe de la Encuesta de la NMEP (1995), "el Promedio Nacional" de Plasmodium falciparum (Pf) la malaria ha aumentado a 34.5 por ciento de un pobre 9.34 por ciento en 1972. La incidencia de Plasmodium vivax (Pv) es de 60 a 70 por ciento., infección mixta 4 - 8 por ciento, y Pf 30 - 45 por ciento.

Los síndromes de malaria complicados, como la malaria cerebral, representan de 2 a 5 por ciento de los casos. La morbilidad y la mortalidad en la malaria se deben principalmente a la resistencia a los medicamentos de Pf en el contexto indio alude a la malaria Pf resistente a la cloroquina. Sin embargo, también se informa sobre la resistencia de Pf a otros antimaláricos y la resistencia de Pv a la cloroquina.

Resistencia a las drogas:

La OMS (1967) ha definido la "Resistencia" como la "capacidad del parásito para sobrevivir y / o multiplicarse a pesar de la administración y absorción de un fármaco en dosis iguales o superiores a las recomendadas generalmente pero dentro de los límites de tolerancia del sujeto. '

Grado de resistencia:

a. Sensible: eliminación completa de la película de sangre del parásito asexual dentro de los 6 días posteriores al inicio de la terapia sin recrudecimiento posterior dentro de los 28 días.

segundo. Resistencia R-1: eliminación del parásito asexual dentro de los 6 días posteriores al inicio de la terapia, seguida de un recrudecimiento dentro de los 28 días.

do. Resistencia a R-II: reducción marcada (> 75%) pero menos que la eliminación completa de la parasitemia asexual en 6 días.

re. Resistencia a R-III: reducción de menos del 75% en la parasitemia asexual en 6 días.

Resistencia de Plasmodium:

La resistencia a los antimaláricos se observó por primera vez en 1910, cuando se notificó la resistencia a la quinina en Brasil. En 1948, el proguanil no pudo mostrar la respuesta terapéutica esperada en pacientes con malaria Pf y Pv de Malaya. Otros fármacos a los que se ha informado resistencia son la pirimetamina (de Venezuela en 1962), Mepacrine (de Tailandia y los países africanos en la década de 1980), Sulphadoxine-pyrimethamine (de Tailandia, Sudeste Asiático, Sudamérica y Sudáfrica en la década de 1980) y Mefloquine ( de Tailandia, Birmania y Camboya en 1988).

La aparición de resistencia a la cloroquina de las cepas de plasmodium se sospechó en Tailandia en 1967 y se confirmó en la malaria de Pf en Colombia en 1969. En 1989, Rickmann KH et al informaron una cepa de Plasmodium vivax resistente a la cloroquina de Papua Nueva Guinea. Posteriormente, Schwartz et al (1991) de Indonesia y CN (1994) de Mumbai también informaron cepas similares.

La resistencia a los medicamentos en la India:

La resistencia a la cloroquina en la India se informó por primera vez en el área de Diphu del distrito de Karbi Anlong de Assam en 1973. En 1974, se detectó otro foco resistente en el distrito de Nowgaon, también en Assam. A partir de entonces, se informó de una amplia resistencia a la cloroquina en Assam, Arunachal Pradesh, Mizoram y Nagaland.

Estas observaciones requerían el monitoreo de la sensibilidad al fármaco en una escala más amplia. Bajo el esquema de investigación operativa de la Dirección de NMEP, 13 equipos están monitoreando el estado de sensibilidad de Pf a la cloroquina y otros medicamentos contra la malaria desde 1978 en adelante. Uno de estos equipos está llevando a cabo ensayos de drogas alternativas. Desde 1978 hasta finales de 1998, estos equipos han estudiado in vivo 13, 614 casos de P. falciparum.

Los estudios de resistencia farmacológica in vivo con sulfa-pirimetamina han mostrado resistencia a esta combinación de fármacos en una baja proporción en los estados del noreste, Bengala Occidental, distrito Kolar de Karnataka, ciudad Bhopal de Madhya Pradesh y Tripura. La resistencia in vivo a la quinina en los niveles de RI y RIII ha sido reportada por Sairang PHC del distrito de Lunglei en Mizoram.

Las pruebas in vivo se realizaron con cloroquina, amodiaquina, combinación de sulfa-pirimetamina, quinina y mefloquina. La resistencia a la mefloquina se observó en el distrito de Surat en el 26, 3 por ciento de los aislamientos, pero en el este de Godavari, solo se estudió un aislado y se encontró resistente.

Anti-Malarials usados en malaria resistente:

Un anti-malaria ideal debería tener las siguientes propiedades:

(a) Debe tener una fiebre rápida (FCT) y un tiempo de eliminación del parásito (PCT)

(b) Debe ser eficaz como una sola dosis.

(d) Debe ser barato.

(e) Debe tener efectos secundarios mínimos o no

(f) Debe ser seguro en el embarazo y la infancia.

Quinina:

La quinina ha estado en uso durante más de tres siglos. Actúa interfiriendo con la función lisosomal y la síntesis de ácido nucleico del parásito. Los alcaloides cinchona son activos contra todas las especies de malaria, incluidas las cepas resistentes a la cloroquina de Plasmodium falciparum (Pf). El monitoreo de ECG de rutina no es necesario, cuando se usa quinina en pacientes con un corazón previamente normal.

La dosis de carga es de 20 mg / kg de sal de quinina en 300 ml de agua con dextrosa, para infundir durante 4 horas, y debe usarse en infecciones graves. Alternativamente, se pueden administrar 5 a 7 mg / kg de sal en una bomba de infusión durante 30 minutos. La dosis de mantenimiento es de 10 mg / kg administrada cada ocho horas. La duración total de la terapia por vía parenteral y oral es de 7 días.

Quinidina

La quinidina es más activa que la quinina, pero también es más cardiotóxica y costosa. La quinidina tiene un efecto cuádruple en el corazón. Se requiere monitoreo electrocardiográfico para que la velocidad de infusión pueda reducirse si el intervalo QT corregido se prolonga más del 25 por ciento del valor de referencia. La dosis de carga es de 10 mg / kg, administrada durante 1 hora.

La dosis de mantenimiento es de 0, 02 mg / kg / min bajo monitoreo ECG por un máximo de 3 días. Los efectos tóxicos graves del sistema nervioso central y cardiovascular durante el tratamiento antimalárico son raros. La quinidina nunca debe administrarse mediante una inyección en bolo, ya que puede provocar hipotensión fatal.

Combinación de sulfonamida (500 mg) y pirimetamina (25 mg):

Esto es eficaz contra Pf resistente a los medicamentos. Las sulfonamidas actúan sobre las formas intra-eritrocíticas, mientras que la pirimetamina actúa sobre la fase del tejido primario. Las sulfonamidas tienen una acción pequeña o muy despreciable en las etapas asexuales del Pv. La dosis es de tres comprimidos a la vez (stat) en adultos. Sin embargo, la resistencia a esta droga es generalizada. Maloprim es una combinación de dapsona (100 mg) y pirimetamina (25 mg). Sin embargo, está indicado para su uso en Pf resistente a los medicamentos. Sin embargo, la resistencia a este medicamento también está generalizada.

Mefloquina

La mefloquina es un compuesto sintético relacionado con la quinina. Forma complejos tóxicos con hemo libre que daña la membrana del parásito. Está indicado para la quimioprofilaxis y el tratamiento de P. falciparum resistente a los medicamentos. La dosis (según las recomendaciones de la OMS) es de 15 mg / kg. Cuando la dosis exceda los 1, 000 mg, debe administrarse en dos dosis divididas con 8 horas de diferencia. El tiempo de despeje de la fiebre (FCT) es de 64 hrs. Debe evitarse en pacientes que toman betabloqueadores, durante el embarazo y en pacientes epilépticos y psiquiátricos. Sin embargo, hay informes en la literatura de su seguridad en el embarazo.

Halofanterina:

La halofanterina es más activa que la mefloquina. No tiene acción contra los hipnozoitos. Sin embargo, su biodisponibilidad oral es pobre y variable. La dosis es de 500 mg cada 6 horas para 3 dosis. Está indicado en pacientes con intervalo QT anormalmente prolongado. No se debe exponer para tratar el recrudecimiento temprano (dentro de los 28 días) después del tratamiento con mefloquina, ya que potencia los efectos adversos cardíacos y del SNC. Está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Artemisinas (Qinghaosu):

Sus derivados son los que actúan más rápidamente de todos los antipalúdicos. Se concentran en los glóbulos rojos parasitados donde producen radicales libres que dañan la membrana del parásito. Tienen el FCT más corto, de 30.08 horas y PCT de 40.32 horas de todos los antipalúdicos. Se han usado cuatro compuestos, a saber, artemisinina, artesunato, arteméter y arteéter.

El artesunato es 20 - 100 veces más potente que el artemeter. Artemisininas y sus; Los derivados son efectivos contra todas las películas intra-eritrocíticas. Los efectos antiparasitarios en las formas de anillos más jóvenes evitan que se conviertan en formas patógenas más maduras. Son de acción corta y por lo tanto no son útiles para la quimioprofilaxis. No son efectivos contra gametocitos e hipnozoitos también.

Las dosis son como se menciona a continuación:

a. Artemeter: Una dosis de carga de 3.2 mg / kg IM el primer día, seguida de 1.6 mg / kg IM de los días 2 a 5.

segundo. Artesunato: 1 mg / kg (dos dosis) IM / IV en un intervalo de 4 a 6 horas el primer día, seguido de 1 mg / kg una vez al día durante 5 días.

do. Arteether: la dosis es de 150 mg de IM OD profunda durante 3 días solo en adultos.

re. Artmisinina: 10 mg / kg IV dos veces al día en el primer día, seguido de 10 mg / kg IV OD en los días 2 a 5.

La dosis de carga no debe administrarse si se ha administrado quinina / quinidina en las últimas 25 horas o si se ha usado mefloquina durante los 7 días anteriores. El artesunato es el que actúa más rápidamente de los compuestos disponibles. Los supositorios de artemisininas ya están disponibles y son tan efectivos como el fármaco parenteral. En dos estudios comparativos recientes, el tratamiento con artemeter intramuscular aceleró el aclaramiento del parásito pero prolongó el tiempo de recuperación del coma (solo un poco) y no redujo la mortalidad significativamente, en comparación con la quinina.

El resultado confirma que el artemeter es una alternativa aceptable y bien tolerada a la quinina en el paludismo grave, pero una evaluación final con respecto a la mortalidad debería esperar una revisión sistemática (metanálisis) de estos y otros estudios recientes. La seguridad de la artemisinina y sus derivados no se ha establecido durante el primer trimestre del embarazo.

La recomendación de la OMS para la malaria por JVIDR es por vía oral cápsulas de 40 mg durante un mínimo de tres días con una dosis única de mefloquina. Esta estrategia proporciona una respuesta terapéutica inicial rápida, mientras que protege los compuestos de arteméter de la resistencia, ya que el otro medicamento contra la malaria debe eliminar el parásito residual.

Pyronaradine (Malaridine):

Fue desarrollado por la academia china de medicina preventiva en 1970. Inhibe la degradación de la hemoglobina por parte del parásito. El primer ensayo clínico fuera de China se publicó en Lancet (1996). FCT fue de 3 días y PCT fue de 4 días. La dosis es un total de 1.2 gramos, 0.3 g IM o IV, 2 dosis con 8 horas de diferencia el primer día y 0.3 g OD del segundo y tercer día.

Malarone:

Es una combinación de Atovacuona (250 mg) y Proguanil (100 mg). Se introdujo por primera vez en Australia en 1998. La combinación es sinérgica y muy efectiva. La dosis es de 4 comprimidos al día durante 3 días.

Desferoxamina:

Quela el hierro. Mejora la depuración de P. falciparum. Cuando se usa solo, las tasas de recrudecimiento son altas. Puede combinarse con quinina. Acelera la excitación en pacientes con malaria cerebral.

Bulaquina:

Es un producto de investigación de CDRI Lucknow. Actúa sobre la fase tisular persistente de Pv y se recomienda para su cura radical. La dosis es de 25 mg una vez al día durante 5 días.

Etapa:

Es una nueva primaquina de acción prolongada como droga. Pronto estará disponible para una cura radical. Otros antimaláricos incluyen tetraciclina, doxiciclina, clindamicina, mepacrina, eritromicina, benflumentol, hidroxipipraquina, trioxanos, tetraoxanos, peróxidos y azitromicina.

Paludismo multirresistente:

Los medicamentos recomendados para su uso son mefloquina, halofanterina y quinina con tetraciclina. Un curso de tres días de clindamicina con quinina ha demostrado ser efectivo en áreas de enfermedades endémicas, pero existe evidencia suficiente de su efectividad en individuos no inmunes.

Medicamento que revierte la resistencia:

Los bloqueadores de los canales de calcio como la nifedepina y el verapamilo, los compuestos tricíclicos y los bloqueadores de los receptores H1 como la ciproheptadina pueden superar de manera efectiva la resistencia a la cloroquina. Penfluridol revierte la resistencia a la mefloquina. Sin embargo, no se ha realizado ningún ensayo clínico para demostrar la utilidad práctica de estos medicamentos para el propósito establecido.

Embarazo y Malaria:

El embarazo disminuye la inmunidad a la malaria. La malaria grave es más común, lo que resulta en una alta mortalidad fetal y materna. La hipoglucemia es una complicación común y temida y debe vigilarse estrechamente. La mayoría de los medicamentos deben evitarse durante el primer trimestre. En caso de que la vida de la madre esté en peligro, se puede usar cualquier medicamento y interrumpir el embarazo. Los medicamentos seguros en el embarazo incluyen cloroquina, quinina y proguanil.

También hay evidencia de que la mefloquina es segura en el segundo y tercer trimestre. La sulfadoxina-pirimetamina es segura en el segundo trimestre solamente, ya que puede precipitar el kernicterus si se usa en el tercer trimestre. Los medicamentos contraindicados incluyen primaquina y halofanterina.

Terapia de apoyo y tratamiento de las complicaciones:

Las manifestaciones clínicas del paludismo grave dependen de la edad. La hipoglucemia, las convulsiones y la anemia grave son relativamente más comunes en los niños. La insuficiencia renal aguda, la ictericia y el edema pulmonar son más comunes en los adultos. La malaria cerebral, el shock y la acidosis, que pueden terminar en paro respiratorio, pueden ocurrir a cualquier edad. Los adultos son más vulnerables a la sobrecarga de líquidos y al edema pulmonar no cardiogénico; sin embargo, la deshidratación y la hipovolemia contribuyen a la hipotensión y el shock (especialmente en niños) y pueden acelerar el ARF por necrosis tubular aguda o ATN (particularmente en adultos).

Después de la rehidratación, la CVP debe mantenerse a aproximadamente 5 cm de agua (presión de oclusión de la arteria pulmonar, menos de 15 mm Hg). Cuando se desarrolla ARF hiper catabólica con otra evidencia de disfunción de órganos vitales, la diálisis debe iniciarse inmediatamente.

La hipoglucemia ocurre en aproximadamente el 8 por ciento de los adultos y el 25 por ciento de los niños, se debe administrar una infusión de mantenimiento del 5 al 10 por ciento de glucosa a todos los pacientes. La incidencia de convulsiones varía desde más del 80 por ciento en bebés hasta menos del 20 por ciento en adultos. Las convulsiones se deben tratar de inmediato con diazepam por vía intravenosa. '' La hemolisis extensa y la anemia se desarrollan rápidamente ''. La sangre debe ser transfundida si el hematocrito cae por debajo del 20 por ciento. Es preferible la transfusión de sangre fresca, particularmente si hay sangrado pronunciado debido a DIC o ulceración por estrés.

La transfusión de intercambio debe iniciarse cuando la parasitemia supere el 15 por ciento. También se puede considerar para la parasitemia entre 5 a 15 por ciento, cuando hay otros signos de mal pronóstico. Las infecciones bacterianas son comunes y pueden conducir a septicemia. Esto debe tratarse con los antibióticos apropiados junto con la corrección hemodinámica.

Manejo del complicado P. Falciparum:

En los casos con resistencia a los fármacos anteriores y en el paludismo grave y complicado de Pf, se administra dihidrocloruro de quinina durante 7 días. Las mujeres embarazadas se tratan con quinina IV en dosis apropiadas. No induce el aborto en las dosis recomendadas.

Uso de nuevos antimaláricos por un especialista médico registrado:

La mefloquina para casos de Pf resistente solo con estadio de anillo (no solo gametocito) debe ser emitida en la receta por un especialista médico calificado calificado con el respaldo de un informe de laboratorio de un parasitólogo calificado. La artemisinina y sus derivados solo en forma inyectable (para evitar su uso indebido) están disponibles en áreas Pf de focos resistentes solo para casos de Pf graves y complicados. Se requiere un control cuidadoso de la distribución e incluso los médicos calificados y registrados deben evitar el uso indiscriminado de estos medicamentos.

Quimioprofilaxis:

Los migrantes temporales, incluidos los turistas a áreas endémicas y las mujeres embarazadas que viven en áreas de alta endemia de malaria son candidatos para la profilaxis.

Régimen:

Áreas de no resistencia a la cloroquina:

Dosis de carga de cloroquina 10 mg / kg y 5 mg / kg a intervalos semanales, durante no más de tres años.

Áreas resistentes a la cloroquina:

Cloroquina 5 mg / kg semanalmente con Proguanil 1.5 mg / kg diariamente. La quimioprofilaxis se iniciará una semana antes de llegar a las áreas endémicas de malaria, para los visitantes y en el segundo trimestre para las mujeres embarazadas. Debe continuarse hasta un mes después del parto en caso de embarazo o permanecer en un área endémica y finalizar con un tratamiento radical.

Nuevos objetivos de la quimioterapia:

En vista de la capacidad del parásito de la malaria para desarrollar resistencia a los fármacos disponibles, existe un requisito urgente para desarrollar nuevos y potentes medicamentos contra la malaria.

Algunos de los medicamentos que probablemente se introducirán en un futuro próximo son:

a. WR-33063 (9 - fenantreno metanol), que curó a 80 por ciento de voluntarios con cepas MDR.

segundo. WR-30090 (relacionado con WR - 33063), que curó el 90 por ciento de los voluntarios.

do. Proteasas de la malaria, que son necesarias para la ruptura y re-invasión de eritrocitos por merozoito y para la degradación de la hemoglobina por trofozoitos intra-eritrocíticos. Los inhibidores de la aspártica y la cisteína proteasas tienen efectos sinérgicos en la inhibición del crecimiento de parásitos de la malaria cultivados y pueden proporcionar el régimen quimioterapéutico más eficaz.

re. WR - 238, 605, una nueva 8-amino-quinolina es diez veces más activa como un fármaco hipnozoitocida que la primaquina y también tiene actividad esquizonticida en la sangre. Las pruebas de la fase I ya se han iniciado.

Conclusión:

Requerirá algo más que el desarrollo de nuevos medicamentos contra la malaria para combatir la amenaza mundial de la malaria. Se requeriría un esfuerzo múltiple dirigido hacia el control vectorial, la prevención de la transmisión y la detección temprana y el tratamiento rápido para lograr incluso una apariencia de control.

Sin embargo, el desarrollo de fármacos siempre seguirá siendo un componente importante de este esfuerzo para reducir la morbilidad y la mortalidad debidas a esta enfermedad. La resistencia a los medicamentos seguirá siendo un problema para el futuro. Es poco probable que alguna vez se fabrique un medicamento antimalárico ideal sin posibilidad de resistencia. El uso responsable de nuevos fármacos es esencial, para que no se conviertan en un compromiso clínico como lo es la cloroquina en la actualidad.