Documento de investigación sobre genética humana (10031 palabras)

¡Aquí está su trabajo de investigación sobre genética humana, cromosomas y genes!

Heredamos algunos caracteres físicos y bioquímicos de nuestros padres y ancestros. La transmisión de caracteres o rasgos heredados a través de las generaciones se conoce como la herencia. La genética es la rama de la biociencia que se ocupa del estudio de los principios subyacentes de la herencia.

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Se ha establecido que los caracteres o rasgos hereditarios son transmitidos por los genes de los cromosomas. Sin embargo, la expresión de los caracteres heredados se modifica por los entornos en los que un individuo crece y se desarrolla.

Un conocimiento básico de los cromosomas y genes humanos es, por lo tanto, esencial para entender los principios de la genética.

Cromosomas

Los cromosomas son estructuras similares a hilos profundamente teñidas dentro del núcleo de cada célula animal. Los genes son transmitidos por los cromosomas en series lineales como partes de una molécula de ADN específica. Los cromosomas individuales son visibles bajo el microscopio solo durante la división celular.

Durante la interfase de la célula, el núcleo contiene una red de hilos o gránulos de cromatina pero no un cromosoma individual, porque cada cromosoma se desenrolla en un hilo largo y delgado que está más allá de la resolución del microscopio óptico. Pero algunos cromosomas permanecen enrollados en algunos lugares y estos se identifican como gránulos de cromatina en la interfase (Fig. 11-1).

La porción no enrollada del cromosoma se conoce como eucromatina que es genéticamente activa; La porción enrollada se llama heterocromatina, que es genéticamente inerte. Durante la división celular, cada cromosoma se enrolla estrechamente a lo largo de toda su longitud y se vuelve más corto y grueso. Eventualmente, los cromosomas individuales son fácilmente visibles bajo el microscopio (Fig. 11-2).

Por lo tanto, los cromosomas son genéticamente inactivos durante la división celular. Todas las actividades bioquímicas de los cromosomas en forma de replicación de ADN, formación de ARNm y síntesis de proteínas tienen lugar durante la interfase, que consta de tres etapas del ciclo celular: etapas G ₁ (Gap 1), S (Síntesis), G ₂ (Gap 2) . La replicación del ADN tiene lugar en la etapa S y cubre un período de aproximadamente 7 horas.

Cada cromosoma presenta una constricción primaria conocida como centrómero o cinetocoro que se une al huso acromático durante la división celular y organiza la formación del microtúbulo cromosómico (Fig. 11-3a).

En la profase de la división celular, cada cromosoma se divide longitudinalmente en dos cromátidas, excepto en el centrómero (Fig. 1 l-3b). Los extremos libres de las cromátidas se conocen como los telómeros, que cuando están intactos, no permiten la fusión con las cromátidas de los cromosomas adyacentes. Las cromátidas de algunos cromosomas presentan contsricciones secundarias cerca de un extremo, y el segmento de las cromátidas distales a las constricciones forman cuerpos satélite (Fig. 11-3c, d). Se cree que las constricciones secundarias organizan la formación de nucleolos.

Tipos de cromosomas (fig. 11 -4):

Los centrómeros ocupan posiciones variables en relación con su par de cromátidas. Por consiguiente, los cromosomas pueden llamarse metacéntricos cuando el centrómero está en el medio, submetacéntrico cuando el centrómero está ligeramente desplazado desde el medio, acrocéntrico cuando está situado cerca del extremo y telocéntrico si el centrómero ocupa el extremo del cromosoma. Los cromosomas telocéntricos no están presentes en el ser humano, a menos que sean patológicos. La mayoría de los cromosomas acrocéntricos exhiben cuerpos satélites en sus brazos más cortos separados por las constricciones secundarias. Los brazos más cortos de las cromátidas están simbolizados con p y los brazos más largos con q.

Número de cromosomas:

El número de cromosomas es constante en una especie. En humanos, el número es 46 (diploide) en todas las células somáticas y células germinales inmaduras, pero 23 (haploide) en número en células germinales maduras o gametos. Tjio y Levan (1956) detectaron por primera vez el número exacto de 46 cromosomas en cada célula somática de un ser humano normal con la llegada del cultivo de tejidos.

Algunos trastornos hereditarios se asocian con la alteración del número cromosómico. Cuando el número aumenta por el número de cromosomas haploides (23) (distintos del número diploide), la condición se conoce como poliploidía. Si la poliploidía, por ejemplo triploidía o tetraploidía, afecta a todas las células somáticas, la tasa de supervivencia es baja. La poliploidia en la etapa de cigoto puede deberse a la fertilización de un óvulo por más de un espermatozoide.

En condiciones normales, la poliploidía se puede encontrar en algunas células hepáticas y en la mucosa de la vejiga urinaria. Esto puede ocurrir en la telofase de la mitosis, cuando después de la formación de dos membranas nucleares que envuelven el número diploide de cromosomas, el citoplasma no se divide y las dos membranas nucleares se fusionan envolviendo el doble de cromosomas diploides.

La aneuploidía es una condición en la que el número de cromosomas se ve alterado por uno o más, pero no por múltiplos de haploides. La mayoría de los peligros del número cromosómico tienen lugar en la anafase. Después de la división de los centrómeros, uno o más cromosomas no pueden migrar adecuadamente debido a la función anormal del huso acromático. El fenómeno se conoce como la no disyunción.

Como resultado, ambos miembros de una pareja en particular van a una célula hija que recibe un cromosoma adicional (trisomía), y la otra célula hija es deficiente en ese cromosoma (monosomía). A veces, después de dividir el centrómero, un miembro del cromosoma recién formado se separa, como es habitual, del complemento cromosómico normal en una célula hija, mientras que el otro miembro no alcanza el polo opuesto del huso, lo que resulta en una deficiencia de ese cromosoma (monosomía) en la otra célula hija. Esto se conoce como retraso de la anafase.

La no disyunción puede tener lugar en la mitosis o en la meiosis y puede involucrar cromosomas sexuales y también autosomas. La no disyunción autosómica es menos viable, particularmente cuando afecta a los grandes cromosomas. Nuestro cuerpo es más tolerante a las células trisómicas que el monosómico. Las células monosómicas degeneran tempranamente. El síndrome de Turner de mujer con 45, constitución cromosómica XO es posiblemente el único ejemplo de individuo monosómico viable. Si la no disyunción tiene lugar en la primera división de escisión del cigoto, entonces todas las células son aneuploides y el individuo muestra mosaicismo con la mitad del total de células trisómicas y la otra mitad monosómica.

Cuando no se produce disyunción en la meiosis I, los cuatro gametos son anormales (dos con 24 cromosomas y dos con 22 cromosomas). Si tiene lugar en la meiosis II, dos gametos son normales y dos anormales. Cuando la fertilización tiene lugar entre gametos normales y anormales, todas las células del organismo derivadas de ese cigoto son aneuploides. En ocasiones, se observa una no disyunción en la gametogénesis en mujeres de edad avanzada (35 años o más). Posiblemente el ovocito primario que comienza la primera división meiótica en la vida prenatal, completa el proceso justo antes de la ovulación después de un intervalo prolongado de aproximadamente 40 años. La finalización tardía de la primera meiosis del ovocito podría favorecer la no disyunción.

Arreglos de cromosomas:

Cuarenta y seis cromosomas en cada célula somática de un ser humano normal están dispuestos en 23 pares. Veintidós pares son conocidos como los autosomas, cuyos genes regulan los caracteres del cuerpo; El par restante se conoce como los cromosomas sexuales que regulan principalmente los caracteres sexuales. Un miembro de cada pareja es paterno y el otro miembro es de origen materno.

El emparejamiento tiene lugar entre cromosomas idénticos que son idénticos en longitud, posición del centrómero, patrón de bandas y distribución de genes. Los cromosomas pareados se conocen como cromosomas homólogos (fig. 11-5).

En la mujer, los dos cromosomas sexuales son idénticos en longitud y están simbolizados por XX. En los machos, los cromosomas sexuales pareados son de longitud desigual y están simbolizados por XY. El más largo está representado por X, y el más corto por Y. Durante el emparejamiento de los cromosomas sexuales masculinos, ambos tienen partes homólogas y no antropológicas (Fig. 11-6).

Los genes o cistrones, que son partes de una molécula de ADN específica, están contenidos dentro de los cromosomas en una serie lineal. Forman las unidades funcionales de los caracteres hereditarios. La posición de un gen en el cromosoma se llama su locus, que se menciona con referencia al centrómero.

Los genes no cambian los loci, excepto en la alternancia de la morfología cromosómica o en la recombinación debido al cruce en la meiosis. Los genes que ocupan los loci idénticos en un par de cromosomas homólogos se conocen como alelomorfos o alelos (vea la figura 11-5). Los genes alélicos regulan diferentes caracteres físicos y bioquímicos específicos, a través de la formación de ARN y la biosíntesis de proteínas.

En la preparación de cromosomas a partir de cultivos de células mitóticas (después de detener la división celular en metafase), los pares de cromosomas homólogos no se visualizan. Los pares homólogos solo se combinan durante el cariotipo de las fotomicrografías agrandadas. Sin embargo, en la etapa de zygotene de la profase de la primera división meiótica, los cromosomas homólogos se encuentran en pares que establecen una relación punto a punto; Este fenómeno se conoce como sinapsis.

Cromatina sexual o cuerpos de barr:

Durante la interfase, las células somáticas de la mujer normal presentan un cuerpo plano-convexo heterocromatino debajo de la membrana nuclear. Esto se conoce como cromatina sexual o cuerpo de Barr. Fue detectado por primera vez por Barr y Bertram en 1949 en los núcleos de las células nerviosas frénicas de la gata. De los dos cromosomas X en la mujer normal, uno de ellos está altamente enrollado y el otro miembro está muy desenrollado. El cromosoma X inactivo genéticamente altamente enrollado forma el cuerpo de Barr, que está enlucido debajo de la membrana nuclear (Fig. 11-7).

Estos cuerpos ayudan en el sexaje nuclear de los tejidos. Los cuerpos de Barr se encuentran fácilmente en esas células, que poseen núcleos de cara abierta. Por lo general, los cuerpos de Barr se estudian a partir de células de frotis bucal, o mediante la observación de cuerpos de "palillos" unidos a los núcleos de leucocitos polimorfos nucleares.

El número de cuerpos de Barr en una célula es igual al número total de cromosomas X menos uno. En una mujer normal con dos cromosomas X, el número de cuerpos es uno. En el síndrome de X triple (XXX) el número se incrementa a dos; en una mujer con síndrome de Turner que tiene solo un cromosoma X (XO), el cuerpo de Barr está ausente. En hombres con síndrome de Klinefelter que tienen cromosomas XXY (trisomía), el cuerpo de Barr está presente.

La presencia del cromosoma Y en el hombre se detecta como un cuerpo intensamente fluorescente (cuerpo F) dentro del núcleo, cuando un frotis bucal se tiñe con un tinte flurocromo y se examina con un microscopio de fluorescencia. Dado que esta técnica es costosa y el deslizamiento se deteriora rápidamente, generalmente no se emplea para estudiar el estado de la cromatina sexual.

Estructura química de los cromosomas:

En el análisis químico, se encuentra que cada cromosoma contiene ADN, una pequeña cantidad de ARN, proteínas histonas y no histónicas e iones metálicos. El ADN es el constituyente molecular más esencial y estable de los cromosomas.

Estudios recientes han revelado que cada cromosoma eucariota contiene una única molécula de ADN de doble cadena continua. La mayor parte de la molécula de ADN existe en el cromosoma como una estructura altamente enrollada o plegada. El ADN en estado activo de transcripción es el más extendido y se vuelve eucromático; La región inactiva del ADN permanece altamente enrollada y se vuelve heterocromática. El grado de enrollamiento del ADN varía con la velocidad de síntesis de proteínas en las diferentes fases del ciclo celular.

En los cromosomas humanos se observan dos tipos de regiones heterocromáticas permanentes;

(a) La heterocromatina facultativa afecta al cromosoma X inactivo de la mujer normal. En la embriogénesis temprana de la mujer, ambos cromosomas X participan activamente en el desarrollo de los ovarios; a partir de entonces uno de los cromosomas X se vuelve permanentemente inactivo y forma un cuerpo de Barr heterocromático.

(b) Se observa heterocromatina constitutiva en las constricciones primarias y secundarias de los cromosomas. Se dice que la secuencia repetitiva de bases de ADN, ricas en guanina y citosina, está presente en la heterocromatina constitutiva y en los cuerpos de los satélites. El ADN repetitivo en algunas partes de los cromosomas posiblemente codifica moléculas intrínsecas en forma de ARN ribosómicos, ARN de transferencia y proteínas reguladoras.

Las histonas son proteínas básicas ricas en arginina y lisina. Estas proteínas se agregan como partículas esferoidales a lo largo de la cadena de ADN que se enrolla alrededor de cada partícula y forma un cuerpo complejo conocido como nucleosoma o cuerpo en v (fig. 11-8). Cada nucleosoma está formado por cuatro pares de histonas que se organizan en dos grupos simétricos. La evidencia experimental sugiere que la asociación de ADN con histonas reprime la actividad del gen.

Las proteínas que no son histonas son ácidas y forman muchas enzimas, por ejemplo, ADN polimerasa y ARN polimerasa. Algunas de las proteínas que no son histonas desactivan las histonas del nucleosoma y desactivan la actividad de los genes.

Procedimiento de análisis cromosómico:

Para el estudio citogenético de los cromosomas, se eligen células que crecen y se dividen rápidamente en cultivo. Los tejidos más utilizados son la piel, la médula ósea y la sangre periférica.

Los principios de la preparación de cromosomas a partir de sangre periférica son los siguientes:

(a) Aproximadamente 1-2 ml. Se extrae sangre de una vena, se hepariniza y se trata con fitohemaglutinina, se extrae de frijol rojo.

La fitohemaglutinina (PHA) estimula la proliferación de los linfocitos (especialmente las células T) por la mitosis y permite selectivamente la aglutinación y la sedimentación de eritrocitos maduros.

(b) La parte alícuota del plasma con linfocitos suspendidos se transfiere ahora a botellas de cultivo en condiciones estériles que contienen TC199 (Difco) como medio de cultivo. La incubación en botella de cultivo continúa durante aproximadamente 3 días a 37 ° C con la adición de estreptomicina y penicilina como conservantes.

(c) Ahora se agrega la colchicina al cultivo y se mantiene durante aproximadamente 2 horas. La colchicina detiene la división celular en la metafase, al prevenir la formación de microtúbulos de huso acromático. En la metafase, las cromátidas unidas por centrómeros se contraen al máximo.

(d) Las células se recogen por centrifugación del contenido de la botella de cultivo. Se agrega una solución hipotónica de citrato de sodio a las células y se incuba durante unos 20 minutos. La solución hipotónica permite que las células se hinchen y dispersen los cromosomas.

(e) El medio hipotónico se desecha por centrifugación. Ahora se agregan fijadores de mezcla de etanol y ácido acético al sedimento de las células, y se agitan suavemente para formar una suspensión celular.

(f) Se colocan pequeñas gotas de suspensión celular en un extremo de los portaobjetos limpiados químicamente. Los portaobjetos se dejan secar a temperatura ambiente.

(g) Tinción: para el estudio convencional del patrón cromosómico, la tinción de Giemsa se usa ampliamente con buenos resultados (Fig. 11-9).

La identificación precisa de cromosomas individuales ahora es posible al observar el patrón de bandas en los cromosomas después de aplicar cualquiera de las cuatro técnicas de tinción diferentes:

(i) bandas Q:

Cuando los cromosomas en metafase fijos se tiñen con clorhidrato de quinacrina o mostaza de quinacrina, ciertas bandas cromosómicas aparecen como regiones fluorescentes bajo microscopía fluorescente. Estos patrones de bandas Q (fluorescentes) son únicos para cada cromosoma. Presumiblemente, las regiones de las bandas Q son más ricas en adenina (A) y timina (T) bases de ADN que las regiones interbandas. Una banda Q particularmente grande es evidente en la parte distal del brazo largo del cromosoma Y, incluso durante la interfase.

(ii) bandas G:

Los cromosomas fijos se someten a un tratamiento suave con enzimas proteolíticas (tripsina) antes de la tinción. Las enzimas son capaces de desnaturalizar la proteína en los cromosomas. Cuando se tiñe con Giemsa después de dicho tratamiento, se puede observar un patrón de bandas G de tinción oscura en los cromosomas bajo un microscopio óptico.

Las regiones de bandas G y bandas Q de cromosomas se corresponden estrechamente. Comings (1974) ha sugerido que las proteínas que permanecen después de la desnaturalización podrían evitar que el material de tinción penetre en ciertas regiones del ADN. Es posible que menos proteína esté asociada con ADN rico en AT; esto explica la concordancia de las bandas G y Q.

Las bandas G y las regiones de banda Q son pares de bases AT ricos; se corresponden con las regiones de heterocromatina de los cromosomas, donde la replicación del ADN tiene lugar un poco más tarde. Las regiones interbandas son ricas en pares de bases GC.

(iii) Unión a R:

Este es el reverso de la unión a G, donde las regiones interbanda se demuestran mediante la tinción de Giemsa después de calentar a 87 ° C. La unión a R es complementaria a la unión a G.

(iv) bandas-C:

Después de un tratamiento severo de los cromosomas fijos con álcali, ácido o sal, la tinción de Giemsa revela una región teñida, la banda С, cerca del centrómero. Sin embargo, la banda C no es evidente en el cromosoma Y.

Las bandas cromosómicas ayudan a localizar ciertas anomalías de la estructura cromosómica, como la eliminación y la translocación de regiones específicas de los cromosomas.

Cariotipo:

Es un proceso de ordenación de los cromosomas. La fotomicrografía ampliada de un cromosoma "propagación" se toma de la diapositiva teñida. Los cromosomas individuales se recortan de la fotografía, se emparejan con pares homólogos y se organizan en una secuencia, los cromosomas más largos se colocan al principio y los más cortos al final.

Los cromosomas individuales se identifican de acuerdo con su longitud, la posición del centrómero, la relación de longitud entre sus brazos y la presencia de cuerpos satélite en sus brazos. (Fig. 11-10) El patrón de bandas se suma a la identificación de cromosomas individuales. (Fig. 11-11).

Clasificación de los cromosomas humanos:

Según el 'Sistema de Denver' de clasificación (1960), los cromosomas humanos, incluidos los cromosomas sexuales, se organizan en siete grupos, de A a G, en orden decreciente.

(1) Grupo A:

Incluye pares de 1, 2, 3 cromosomas. Cada uno de ellos es largo y metacéntrico. Sin embargo, el cromosoma 2 ubicado en el Grupo A es el cromosoma submetacéntrico más largo.

(2) Grupo В:

Consiste en pares de 4 y 5 cromosomas, que son bastante largos con centrómeros submetracéntricos.

(3) Grupo С:

Es un grupo grande e incluye pares de 6 a 12 cromosomas; Los cromosomas X también pertenecen a este grupo. La mayoría de ellos son de tamaño mediano y submetacéntrico. Los patrones de bandas ayudan a la identificación de cromosomas individuales.

(4) Grupo D:

13 a 15 pares de cromosomas pertenecen a este grupo. Todos ellos son medianos y acrocéntricos. Un cuerpo satélite está unido al extremo libre del brazo corto de cada cromosoma.

(5) Grupo E:

Incluye los números de cromosomas 16 a 18. Son cromosomas sub-metacéntricos bastante cortos.

(6) Grupo F:

19 y 20 cromosomas en pares pertenecen a este grupo. Cada uno de ellos es corto y metacéntrico.

(7) Grupo G:

Incluye 21 y 22 pares de cromosomas; El cromosoma Y pertenece a este grupo. Cada uno de ellos es muy corto y acrocéntrico, los cromosomas 21 y 22 presentan cuerpos satélite en sus brazos cortos. Los extremos distales de los brazos largos del cromosoma Y presentan cuerpos fluorescentes después de teñirlos con un tinte flurocromo.

Puntos de observación:

(a) 1 a 3 cromosomas del grupo A, y 19, 20 cromosomas del grupo F son metacéntricos.

(b) De 13 a 15 cromosomas del grupo D, y los cromosomas 21, 22 e Y del grupo G son acrocéntricos. Cinco pares de cromosomas que comprenden 13, 14, 15, 21, 22 poseen cuerpos satélite; Por eso se llama sat-ch.ro-mosomes. Los cromosomas sat se ocupan de la organización de los nucleolos.

Localización de genes en los cromosomas:

La localización de genes en cromosomas humanos particulares, aunque es difícil de determinar, puede evaluarse mediante un análisis genealógico, estudiando pacientes con una eliminación de cromosomas y estudiando la segregación de genes "marcadores" en familias con un trastorno hereditario particular. Los genes marcadores son frecuentes en la población general. Los rasgos marcadores autosómicos incluyen los grupos sanguíneos y ciertas proteínas séricas.

Las características del marcador ligado a X incluyen la ceguera al color, el grupo sanguíneo Xg y, en algunos casos, la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Los estudios genealógicos han demostrado una estrecha relación entre los loci génicos del grupo sanguíneo ABO y el síndrome de la rótula de la uña, y entre el grupo sanguíneo Duffy y una forma de catarata congénita.

El mapeo de genes en cromosomas individuales se mejora aún más mediante el uso de enzimas de restricción (endonucleasa) que son sintetizadas por muchas bacterias. Las enzimas de restricción dividen el ADN en fragmentos de longitud variable al cortar entre la secuencia específica de bases, cuyos sitios son diferentes para diferentes enzimas. Dicho polimorfismo de longitud de fragmento de restricción (RFLP) actúa como una huella dactilar de ADN y se detecta adoptando la tecnología de ADN recombinante.

El análisis de la estructura del ADN por RFLP, permite determinar qué padre es la fuente de un cromosoma defectuoso. Esto ayuda en el asesoramiento genético, en la investigación de delitos y en la determinación de la paternidad. Se estima que alrededor de 50, 000-100, 000 genes están presentes en el genoma humano total con 3 mil millones de pares de bases. Desde principios de 1993, más de 2500 loci han sido asignados a posiciones específicas en el mapa genético humano.

Las anomalías de alrededor de 450 de estos genes se han relacionado con enfermedades humanas. Algunos de los importantes genes de localización en autosomas se colocan aquí.

Cromosoma:

1 - Grupo sanguíneo Dufy, factor Rh, proteínas histonas, catractas congénitas, retinitis pigmentosa.

2 - Fosfatasa ácida de glóbulos rojos. Cadena ligera kappa de inmunoglobulina.

5 - Hexosaminidasa-B

6 - Complejo de histocompatibilidad mayor (HLA), ataxia espinocerebelular, síndrome adrenogenital.

7 - Gen estructural del colágeno.

9 - Grupo sanguíneo ABO, síndrome del clavo-rótula.

14 - Cadena pesada de inmunoglobulina.

15 - Hexosaminidasa-A 17- Timidina quinasa

19- Sensibilidad a polio y virus de eco.

20 - adenosina desaminasa

21 - gen del síndrome de Down; un gen para la enfermedad de Alzheimer;

22 - Genes para la cadena ligera lambda de inmunoglobulina.

El cromosoma X parece contener los loci para glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, hemofilia A, visión de color y distrofia muscular de Becker en el brazo largo, y el grupo sanguíneo Xg, ictiosis vulgar, albinismo ocular y loci de retraso mental ligado a X en el brazo corto

El cromosoma Y contiene genes 'SRY' determinantes masculinos, un componente de TDF (factor determinante de los testículos). La presencia de un solo cromosoma Y induce el desarrollo de los testículos; los testículos fetales liberan testosterona y factor de regresión mulleriana, que por acción local permiten que la diferenciación de los túbulos y conductos mesonéfricos se conviertan en el sistema de conductos de los testículos y al mismo tiempo ayude a la regresión de los conductos paramesonéfricos (sistema mulleriano). Por lo tanto, el cromosoma Y por el tren de eventos induce el desarrollo de las gónadas masculinas, los conductos sexuales y los genitales externos que expresan el fenotipo masculino.

Pero en el síndrome de "feminización testicular" con cromosomas XY, el individuo parece ser una mujer perfecta con senos y genitales externos femeninos, pero con testículos intraabdominales. Debido al defecto genético del cromosoma Y, el sistema mulleriano deja de responder a los efectos de las hormonas masculinas liberadas por los testículos fetales.

Un varón normal presenta la constitución de los cromosomas XY; pero cuando un individuo posee más de un cromosoma X con un solo cromosoma Y (47, XXY; 48 XXXY), el sujeto es fenotípicamente masculino con disgenesia de los túbulos seminíferos (síndrome de Klinefelter). Por lo tanto, el cromosoma Y presenta genes determinantes masculinos potentes, independientemente del número de cromosomas X. Pero la presencia de cromosomas X adicionales en el síndrome de Klinefelter imparte una fertilidad reducida y hace que el individuo tenga un poco de retraso mental.

Además de los genes determinantes masculinos, el cromosoma Y contiene genes para el pene peludo y el antígeno HY (histocompatibilidad). La longitud del cromosoma Y varía de persona a persona y sigue el principio del mendelismo. Debido a la presencia del antígeno HY, los injertos masculinos son rechazados ocasionalmente por hembras de la misma cepa.

Una mujer normal posee la constitución del cromosoma XX. En la embriogénesis temprana, ambos cromosomas X son genéticamente activos e inducen el desarrollo de ovarios. A partir de entonces, un cromosoma X se vuelve heterocromático y genéticamente inerte, y persiste como cromatina sexual o cuerpo de Barr (heterocromatina faculativa). Los ovarios fetales no secretan ninguna hormona. Por lo tanto, en ausencia de testículos (con o sin ovarios), el sistema de Wolff (mesonéfrico) retrocede y el sistema de Müller (paramesonéfra) se diferencia en órganos sexuales femeninos y genitales externos femeninos.

En raras ocasiones, un individuo con la constitución del cromosoma XX aparece masculino en fenotipo; esto sugiere la presencia de genes determinantes de testículo en uno de los dos cromosomas X que son de origen Y. Esta rara herencia es posible en un individuo debido al cruce en gametogénesis en el lado paterno. Se observa curiosamente que las personas con 45, XO constitución del cromosoma pueden permanecer vivas, pero 45, la combinación YO no es viable.

Alteración estructural de los cromosomas (fig. 11-12):

Supresión:

Significa la pérdida de un segmento de cromosoma, que puede ser terminal o intersticial. La eliminación intersticial resultante de dos rupturas es seguida por una unión de los extremos rotos. En el síndrome de "cri du chat", se elimina la parte terminal del brazo corto del cromosoma 5.

Translocación:

El intercambio de segmentos entre cromosomas no homólogos se conoce como translocación. El proceso de translocación requiere rupturas de ambos cromosomas no homólogos, seguido de una reparación que conduce a una disposición anormal. Una translocación no siempre puede producir un fenotipo anormal, pero puede conducir a la formación de gametos desequilibrados y conlleva un alto riesgo de progenie anormal.

La translocación recíproca entre dos pares de cromosomas no homólogos puede ser heterocigótica cuando solo está involucrado uno de los cromosomas en un par, o homocigótica cuando ambos miembros de un par de cromosomas han intercambiado segmentos entre sí. A veces, la translocación implica tres rupturas y una parte rota de un cromosoma se inserta en un cromosoma no homólogo, mientras que otro cromosoma no homólogo presenta deleción intersticial.

La translocación de Robertson o la fusión céntrica es un tipo especial de translocación en el que las roturas se producen en los centrómeros de los dos cromosomas y se intercambian los brazos completos del cromosoma. En un hombre, generalmente involucra dos cromosomas acrocéntricos, por ejemplo, entre los grupos D y G, 21/22 o 21/21. En la translocación D / G, el brazo largo del cromosoma G se fusiona con el brazo largo del cromosoma D y se pierde el fragmento formado por la fusión de los brazos cortos de los dos cromosomas.

La madre de un síndrome de Down translocado suele ser portadora de la translocación D / G con solo 45 cromosomas. Produce cuatro tipos de gametos: uno con cromosoma D normal, uno con cromosoma G normal, uno con cromosoma D / G translocado como madre portadora, y uno con cromosoma D / G y un cromosoma G normal.

La descendencia derivada de la última variedad de gametos tendrá 46 cromosomas, pero será trisómica para el cromosoma 21 con manifestación del síndrome de Down. Por lo tanto, una madre portadora con translocación D / G tendrá el riesgo de tener un hijo con síndrome de Down. Cuando una madre transporta una translocación que involucra ambos cromosomas 21, todos sus hijos tendrán síndrome de Down.

Inversión:

Una parte de un cromosoma se separa y luego se une con el mismo cromosoma en posición invertida. Los genes no se pierden sino que se colocan en loci alterados.

Isocromosoma:

El centrómero de un cromosoma, debido a una anafase anormal (mitosis o meiosis), se divide transversalmente en lugar de longitudinal. Esto culmina en la formación de dos cromosomas de longitud desigual, cada uno presentando cromosomas metacéntricos con duplicación de genes. Los cromosomas resultantes derivados de la división transversal del centrómero se conocen como iso-cromosomas.

Duplicación:

Es un proceso de adición de una porción de cromosoma de otro cromosoma homólogo con duplicación de genes. En el síndrome de Turner, a veces se observan los efectos de duplicación de los genes debidos a la separación insípida de uno de los cromosomas X.

Cromosoma en anillo:

El cromosoma en anillo se observa cuando un cromosoma se elimina en ambos extremos, y luego los extremos "pegajosos" eliminados se adhieren entre sí en forma de anillo. La manifestación del cromosoma en anillo depende de la eliminación de genes específicos.

Símbolos utilizados en la citogenética:

p: brazo corto del cromosoma

q — Brazo largo del cromosoma.

t — Translocación; inv — Inversion

i — isocromosoma;

r — cromosoma en anillo

+ o -Signo: cuando se coloca delante de un símbolo apropiado, significa agregar o faltar todo el cromosoma. Por ejemplo, el síndrome de Down de trisomía 21 puede representarse como 47, XY + 21.

Cuando los caracteres + o - se colocan después de un símbolo, indican un aumento o disminución de la longitud del cromosoma. Por ejemplo, el síndrome de cri du chat que afecta a un niño varón con la eliminación del brazo corto del cromosoma 5 se representa como 46, XY, 5p

En Filadelfia o en el cromosoma Ph ', la translocación recíproca se produce entre el brazo largo de la banda 34 del cromosoma 9 y el brazo largo de la banda 11 del cromosoma 22, por lo tanto, el cariotipo de esta enfermedad es -t (9; 22) (q34; ql 1).

La notación se refina aún más para indicar bandas particulares en cualquier cromosoma específico.

La línea diagonal a través de los cromosomas o su número indica mosaicismo, por ejemplo. XY / XX; XO / XX; XY / XXX; 45/46/47.

Genes

Los genes son las unidades de la herencia y se componen de parte de moléculas de ADN específicas. Como se mencionó anteriormente, los genes se organizan en series lineales dentro de los cromosomas con una secuencia y número precisos de bases de ADN, diferentes para diferentes genes, y tienen un comienzo definido y una terminación definida. Dado que un solo cromosoma contiene una doble hélice de molécula de ADN en una forma estrechamente enrollada, numerosos genes o cistrones son soportados por una sola molécula de ADN.

La posición de un gen en el cromosoma se llama locus, que se mide con referencia al centrómero. Por lo general, los genes no cambian los loci, excepto en la recombinación durante el cruce o en la alteración de la morfología cromosómica.

Los genes que ocupan loci idénticos en un par de cromosomas homólogos se denominan alelomorfos o alelos. En términos generales, los genes alélicos regulan diferentes caracteres físicos y bioquímicos de un individuo. Considerado desde el nivel molecular, un par de genes alélicos regula la síntesis de una cadena polipeptídica.

Cuando los genes alélicos que regulan un carácter o rasgo en particular, digamos altura, trabajan en la misma dirección (tanto altos como cortos), se les llama homocigotos; cuando se trabaja en dirección opuesta (una alta y otra corta), los alelos son heterocigotos. La mayoría de los rasgos hereditarios son poligénicos y se producen por la interacción compleja de numerosos genes e influenciados por el ambiente. A veces, un par de genes alélicos pueden influir en más de un personaje; Esto se conoce como pleiotropía.

Estructura química del ADN (fig. 11-13):

Wilkins, Watson y Crick establecieron en 1953 en la difracción de rayos X que la molécula de ADN está compuesta por dos cadenas de polinucleótidos dispuestos en una doble hélice. Cada cadena consta de un esqueleto de azúcar pentosa altenada (D-2-desoxirribosa) y una molécula de fosfato, y las dos cadenas se mantienen unidas por enlaces de hidrógeno entre las bases nitrogenadas, que se unen a los azúcares como grupo lateral y apuntan hacia el centro. de la hélice.

Las bases son de dos tipos, purina y pirimidina. Una purina en una hebra siempre se aparea con una pirimidina en la otra hebra. Las bases de purina incluyen adenina (A) y guanina (G); Las bases de pirimidina incluyen timina (T) y citosina (C). El emparejamiento de bases es específico en condiciones normales (cuando está en forma ceto): pares de adenina con timina que tienen dos enlaces de hidrógeno y se representan por A = T; pares de guanina con citosina por tres enlaces de hidrógeno y representados por G = C.

Esto muestra que durante la desnaturalización del ADN, la separación de las dos cadenas en el nivel A = T es más rápida que la del nivel G = C. Sin embargo, cuando las bases están en forma de enol, la adenina puede emparejarse con citosina y guanina con timina. Esta es la base de la mutación de los genes.

Las dos cadenas de la molécula de ADN son complementarias entre sí. Si se conoce la secuencia de bases de una cadena, se puede formular la composición de bases de la otra cadena. La secuencia de bases y el número de nucleótidos del ADN son específicos, y son diferentes en diferentes genes. Por lo tanto, existen innumerables formas de ADN en los genes y almacenan información genética diversa.

Funciones de la molécula de ADN:

Las moléculas de ADN poseen las siguientes potencialidades:

(1) auto replicación

(2) Biosíntesis de RNA y proteínas.

(3) Recombinación;

(4) Mutación.

Replicación propia (Fig. 11-14):

Durante la división nuclear, las dos hebras de la molécula de ADN se separan, y cada hebra actúa como una plantilla y organiza la formación de una nueva hebra complementaria a partir de un conjunto de nucleótidos como resultado de un par de bases específicas. De esta manera, cuando las células se dividen, la información genética se transmite sin cambios a cada célula hija. Ambas cadenas participan en el proceso de replicación del ADN, que tiene lugar en la fase S (síntesis) del ciclo celular. La replicación implica varias enzimas, como la ADN polimerasa, la ADN ligasa y la endonucleasa específica.

Biosíntesis de ARN y proteínas:

La molécula de ADN también actúa como una plantilla para la síntesis de ARN, y esta última transmite el mensaje genético y descifra la síntesis de una cadena polipeptídica específica de proteínas mediante un enlace lineal de aminoácidos. Por lo tanto, el dogma central de la genética molecular incluye ADN → ARN por un proceso de transcripción, y ARN → proteínas por traducción.

El ARN (ácido nucleico de la ribosa) se diferencia del ADN básicamente en tres formas: posee generalmente una cadena de polinucleótido de cadena sencilla; el azúcar pentosa es D-ribosa; De las cuatro bases orgánicas, tres son similares al ADN (adenina, guanina, citosina) y la cuarta es uracilo en lugar de tiamina. Por lo tanto, durante la transcripción de ADN a ARN, los pares de adenina con uracilo (A = U). El ARN existe en tres formas: ARN mensajero (ARNm), ARN ribosomal (ARNr) y ARN de transferencia (ARNt). La molécula de ADN poligénico actúa como una plantilla para las tres variedades de ARN. A diferencia de la replicación del ADN, solo una de las dos cadenas de la molécula de ADN actúa como una plantilla para el ARN.

La cadena polinucleotídica del ARNm se forma dentro del núcleo por el lado de cualquier hebra de molécula de ADN con la ayuda de la ARN polimerasa. Durante la síntesis de ARN, las dos cadenas de ADN se separan (Fig. 11-15). La selección de cadenas de ADN, para la síntesis de ARN, tiene lugar con la ayuda de ARN polimerasa I para ARNr, polimerasa II para ARNm y polimerasa III para ARNt. El ARN mensajero así formado transmite un mensaje genético con una secuencia de base complementaria, y se mueve hacia el citoplasma a través de los poros nucleares.

Un número de ribosomas citoplásmicos (que contienen ARN ribosomal y proteínas) están unidos a la cadena de polinucleótidos del ARNm. Los ribosomas son los sitios donde se forman cadenas polipeptídicas de proteínas por el enlace lineal de diferentes aminoácidos.

La secuencia y el número de aminoácidos son específicos para diferentes proteínas; estos se determinan mediante la lectura precisa de la secuencia de bases del ARNm en el extremo 5 'a la dirección del extremo 3'. Veinte (20) aminoácidos están involucrados en la biosíntesis de proteínas. Antes de la formación del enlace peptídico, los aminoácidos se activan y se unen a un extremo de la molécula de ARN de transferencia específica (ARNt). La secuencia de base del ARNt que lleva aminoácidos activados identifica la secuencia de base complementaria del ARNm y se une a este último mediante enlaces de hidrógeno hasta que se forma una cadena polipeptídica de proteína.

Por lo tanto, el ARNm, ARNr, ARNt y varias enzimas participan activamente en diferentes pasos de la biosíntesis de proteínas. El proceso complicado de biosíntesis de la cadena polinucleotídica del ARNm a la cadena polipeptídica de la proteína se conoce como traducción (Fig. 11-16). La cadena polinucleotídica del ARNm puede ser monocistrónica o policistrónica.

Códigos genéticos:

Dado que las bases de ADN o ARN y los aminoácidos de las proteínas se organizan en una secuencia lineal, debe existir alguna relación entre las bases nitrogenadas y los aminoácidos. El ADN o ARN presenta cuatro (4) bases, y la estructura primaria de las proteínas se compone de veinte (20) aminoácidos. Después de experimentos laboriosos, Nirenberg y Matthaei en 1961 establecieron que una secuencia de tres (3) bases de ARNm (y por lo tanto de ADN complementario) codifica para un aminoácido.

Dado que tres bases consecutivas son específicas para un aminoácido, el número posible de combinaciones de cuatro bases tomadas de tres en tres sería de 4 ³ o 64. Este triplete de nucleótidos se llama un codón. Finalmente, los 64 codones se descubren especificando aminoácidos diferentes. Sin embargo, tres codones como UAG, UGA y UAA no codifican ningún aminoácido; por lo tanto, estos tres se llaman codones sin sentido o terminales y señalan la terminación de la cadena polipeptídica.

Se conocen tres bases no apareadas unidas a un bucle de ARNt
como anti-codones que encajan con los codones complementarios de mRNA. Mientras que los codones se leen desde el extremo 5 'al extremo 3', los anticodones se leen desde la dirección 3 'a 5'; como se indicó anteriormente, el ARNt transporta un aminoácido activado en un extremo de la cadena.

El código genético del ARNm y los aminoácidos para los que se codifican.

Los codones obedecen algunos principios:

(a) Los codones no se superponen y siguen una secuencia estricta a lo largo de la cadena de polinucleótidos del ARNm.

(b) Son universales y aplicables a todos los organismos.

(c) Codones degenerativos: cuando dos o más codones representan el mismo aminoácido, se dice que están en forma degenerativa. GUU, GUC, GUA, código GUG para Valine; UUU, código UUC para fenil alanina; UUA y UUG representan la leucina. En la mayoría de los casos, las dos primeras bases no se ven afectadas y la alteración de la tercera base produce degeneración.

(d) El codón ambiguo o de secuencia errónea especifica diferentes aminoácidos. En condiciones normales, UUU significa fenil alanina, pero en presencia de estreptomicina puede codificar leucina o isoleucina.

(e) Codón de inicio o de inicio: AUG codifica la metionina y actúa como una señal de inicio en la síntesis de la cadena polipeptídica. La secuencia de aminoácidos en la cadena polipeptídica se conoce como la estructura primaria de la proteína.

El grupo amino libre en un extremo de la cadena se conoce como el extremo N-terminal, y el grupo carboxilo libre en el otro extremo de la cadena se llama el extremo terminal С С. Cada aminoácido en la cadena se llama un residuo. El residuo N terminal se considera como el primer número, y el residuo C-terminal como el último número de la secuencia de aminoácidos.

La metionina en el complejo de iniciación se forma mediante enzimas específicas, de modo que el enlace peptídico no tiene lugar en el extremo N-terminal. Dos codones, AUG y UGG representan solo un aminoácido; AGOSTO para metionina y UGG para triptófano.

(f) Codón terminal o sin sentido. Tres codones como UAG, UGA y UAA no codifican ningún aminoácido. Los codones terminales significan la terminación de la cadena polipeptídica.

Concepto actual de organización de genes:

1. Como se mencionó anteriormente, un gen es una parte de la molécula de ADN específica que regula la síntesis de una cadena polipeptídica. Un gen típico está compuesto por una hebra de ADN que incluye una unidad de transcripción y una región promotora.

La unidad de transcripción consiste en varios segmentos de exones que dictan la formación de proteínas, separados por segmentos de intrones que no se traducen en proteínas. Se forma un pre-ARNm a partir del ADN, y luego los intrones se eliminan en el núcleo mediante un proceso de empalme post-transcripcional, de modo que el ARNm final que ingresa al citoplasma está formado únicamente por exones.

La región promotora se encuentra en el extremo 5 'de la unidad de transcripción del gen. Contiene varios segmentos de ADN que preceden a la unidad de transcripción desde el extremo 3 'al lado del extremo 5' en la forma de segmentos Especificador, Cuantificador y Regulador. La secuencia base del segmento especificado incluye TATA (popularmente llamada TATA Box), que garantiza que la transcripción comience un punto adecuado. Z-DNA es un segmento de la región promotora, que puede determinar la expresión específica del tejido.

2. Modificación postraduccional. Después de que la cadena polipeptídica se traduce a través de ARNm, ARNr y ARNt, el producto proteico final se modifica mediante una combinación de reacciones que incluyen hidroxilación, carboxilación, glicosilación o fosforilación de residuos de aminoácidos. Un polipéptido más grande se convierte en una forma más pequeña por escisión de enlaces peptídicos; a partir de entonces la proteína se pliega en su configuración compleja.

Una célula eucariota típica sintetiza alrededor de 10, 000 proteínas diferentes durante su vida útil. Las proteínas sintetizadas por los genes pueden ser uno de tres tipos: enzimas, proteínas estructurales y proteínas reguladoras.

3. Los análisis citogenéticos en mola hidatidiforme, un tumor o trofoblástico, sugieren que el óvulo anormal pierde su propio núcleo y es fecundado por dos espermatozoides. Por lo tanto, el zigoto contiene dos pronúcleos masculinos, que poseen entre ellos al menos un cromosoma X. En el embarazo molar completo, se desarrollan membranas trofoblásticas, pero no aparecen embriones. La impresión genómica sugiere que los cromosomas maternos regulan el desarrollo de los embrioblastos, y los cromosomas paternos regulan el desarrollo trofoblástico.

Recombinación

Durante el cruce en meiosis, hay intercambio de material genético entre cromosomas homólogos. Esto lleva a la recombinación o barajado de genes. Uno de los dos eventos podría observarse al cruzar. Los dos genes diferentes que se ubicaron originalmente en el mismo cromosoma de un par de cromosomas en particular, podrían estar separados unos de otros y, posteriormente, se distribuirán a ambos cromosomas homólogos; o uno de los dos genes originalmente ubicados en cada cromosoma homólogo podría reunirse en el mismo cromosoma.

Cuando dos genes diferentes están ubicados en el mismo par de cromosomas, se dice que están vinculados. Es más probable que se produzcan cruces entre los genes en un cromosoma particular que están muy separados que los genes que están muy juntos. Uno puede evaluar las distancias familiares entre los genes en cualquier cromosoma determinando la frecuencia con la que se produce el cruce entre estos genes. La distancia genética entre dos loci en un cromosoma particular se expresa en centimorgan (cM). Dos loci están separados por 1cM, si hay un 1% de probabilidad de cruzar entre ellos en la meiosis. En un promedio de 30 a 35 cruzamientos por célula se estima que ocurren durante la meiosis en los hombres, y tal vez el doble durante la meiosis en las mujeres.

Al determinar la frecuencia de recombinación debido al cruce entre la progenie, es posible enmarcar un mapa de enlace en humanos con la agrupación de genes en cromosomas particulares. (Vide supra, en localización de genes en cromosomas)

La recombinación de fragmentos de ADN puede estudiarse experimentalmente permitiendo la fusión de células de dos especies diferentes y luego colocándolas en cultivo. Los híbridos celulares fusionados contienen constitución cromosómica de ambas especies e intercambian segmentos de ADN a medida que se regeneran y dividen. Todos estos procesos de regeneración implican un intercambio aleatorio de secuencias de ADN y, finalmente, la síntesis de proteínas se modifica significativamente con respecto a las células ancestrales previamente fusionadas.

En 1972, Jackson et al. describieron los métodos bioquímicos para cortar moléculas de ADN de dos organismos diferentes, utilizando enzimas de restricción y recombinando los fragmentos para producir moléculas de ADN híbridas biológicamente funcionales.

Subsequently, scientists successfully inserted the genes for both chains of insulin into some strain of Escherichia Coli, and after isolation and purification, the A and В chains were joined by disulphide bonds to produce human insulin. With the discovery of 'Recombinant DNA' technology, a number of essential substances such as, human insulin, interferon, human growth hormone, calcitonin and many others are produced commercially.

Mutation:

A change of a base pair of the DNA molecule is known as the gene mutation (point mutation). Since genes are responsible for the synthesis of protein through transcription from DNA to RNA and translation from RNA to protein, the mutation may have the following diverse effects on the corresponding protein:

(a) The changed triplet codon may code for the same amino acid without any alteration of the resulting protein. About 20 to 25% of all possible single base changes belong to this type.

(b) In about 70 to 75% cases a single base mutation may code for a different amino acid and result in the synthesis of an altered protein which produces reduced or complete loss of biological activity.

(c) In about 2 to 4% cases of single base mutation, the triplet may signal the termination of a peptide chain which is unable to retain normal biological activity.

(d) On rare occasions, more than a single base in the DNA sequence may be involved in a gene mutation. As a result the level of a particular enzyme may be reduced because it is not synthesized or synthesized with reduced activity. Sometimes, a gene mutation may lead to increased synthesis of enzymes with increased activity.

(e) In some cases of genetic disorders a specific protein may be synthesized, but the protein remains functionally inactive. This happens in most cases of haemophillia.

Normally base pairing in replication or transcription takes place in keto form, where the combinations are A=T (in DNA), A=U (in RNA), G=C. But in a gene mutation base pairing occurs in enolfrom, in which combinations are A=C, G=T (in DNA), G=U (in RNA). Such unusual bair pairing is known as tautomerisation.

Mutation may be spontaneous or induced by various chemical or physical agents, eg mustard gas, radiation from X-rays, gamma rays from radium and other radio-active atoms. Mutant genes may be inherited or appear at random. One of the typical examples of a gene mutation is observed in sickle-cell anaemia, where the beta chain of adult haemoglobin containing 146 amino acids possesses Valine, instead of glutamic acid, in the 6th position.

RNA directed DNA synthesis:

It has been suggested by Temin in 1972, from the study of RNA viruses that the flow of genetic information occasionally occurs in reverse direction from RNA to DNA with the help of reverse transcriptase. Such viruses are known as retroviruses, which when introduced into the host animal cell incorporate with the specific region of strand of nuclear DNA by a process of recombination.

This forms the basis of the study of oncogenes. Certain regions of DNA in normal cells serve as templates for the synthesis of RNA and the latter in turn acts as template for the synthesis of DNA, which is subsequently incorporated with the nuclear DNA. The resultant amplification of certain regions of DNA helps in embryonic differentiation and possibly in the pathogenesis of cancer.

Types of Genes:

1. Dominant gene expresses its physical or biochemical trait, when the allelic genes are either homozygous or heterozygous for the trait. This follows Men- delian patterns of inheritance and can be observed from the pedigree record of the family. Tallness is caused by dominant gene. The genetic constitution of a tall individual may be T:T or T:t (T for tallness, t for shortness). Most of the dominant traits are expressed in heterozygote state (Fig. 11-17).

Genetic disorders caused by mutation of autosomal dominant genes possess the following characteristics:

(a) The trait is passed on from one generation to another. It has a vertical transmission. Each affected person usually has an affected parent. Sometimes the disorder may appear suddenly in one generation. This may result from a fresh mutation; or if the parent with abnormal gene died in early life before the disease could manifest, the history of parent's affection may be lacking. This is so in Huntington's chorea, where the disease is expressed in mid-adult life.

(b) When one of the parents is affected, the risk of having an affected child is 50%.

(c) Since the trait is autosomal, both sexes may be equally affected. Some autosomal genes are expressed preferentially in one sex. These are called sex- limited genes. Gout and pre-senile baldness predominantly affect the males.

(d) If the affected individual marries a normal person, half of their children will be affected.

(e) The degree of expression of abnormal trait may vary in different members of the same family. For example, in poly- dactyly some member shows a small wart-like appendage on the side of the hand, whereas other member exhibits a complete extra-finger. Sometimes a gene, when non-penetrant, may not express it at all. If a child and a grandparent have the same disease and the middle generation does not show any manifestation, the condition is said to have skipped a generation.

(f) The unaffected mambers of a family do not transmit the trait further.

2. Co-dominant genes:

When both the allelic genes are dominant but of two different types, both traits may have concurrent expression. In ABO blood groups, A gene and В gene are both dominant; when they occupy identical loci in homologus chromosomes, AB blood group is expressed (Fig. 11-18).

3. Recessive genes:

Expresses the trait only in homozygote state that means when both alleles are recessive for that trait (Fig. 11- 19). Therefore following the Mendelian principles the genetic constitution of a short individual is t:t (t for shortness).

Diseases caused by mutation of autosomal recessive genes present the following characteristics:

(a) The disease is transmitted by a couple both of whom are carriers of one abnormal gene, but are themselves healthy because the other allele is normal.

(b) The pattern of transmission appears horizontal in pedigree analysis because often siblings are affected, whereas the parents are normal.

(c) The risk of having an affected child (with the double dose of the abnormal gene) to a carrier couple is 25%. Therefore, most carrier couples, if advised properly, would not take the risk of having another affected baby unless prenatal diagnostic facilities are available for the trait.

(d) Most of the metabolic abnormalities are inherited as autosomal recessive traits. The heterozygote status of a carrier couple (having one affected child) may be detected biochemically in several inborn errors of metabolism. The enzyme levels in the heterozygotes are about 50% less than the control.

(e) Since the condition is autosomal, both sexes are likely to be affected equally.

(f) The parents of individuals affected with autosomal recessive traits are often related, since the marriages between close blood relatives (cousin marriages) are more likely to carry the same genes from a common ancestor. The rarer a recessive disease, greater is the frequency of consanguinity among the parents of affected individuals.

(g) If two persons homozygous for a recessive condition were to marry and have children, all their children would be affected. But this is not so in every case. In one family both parents were albinos (recessive disorder), but their children were normal; careful examination of the father revealed that he had a different type of albinism from his wife.

4. Carrier Gene:

Heterozygous recessive gene acts as a carrier which may be expressed in subsequent generations. When both parents are heterozygous tall (T:t), the possibilities of the height of the offspring may be such that out of four children three are tall and one short, in the proportion of 3:1. One tall child is homozygous, and the other two are heterozygous.

5. Sex-linked Genes:

The genes located on the X chromosome or Y chromosome are known as the sex- linked genes. Mutation of X-linked genes is more common, and is mostly expressed as recessive traits.

Х-linked recessive traits (Fig. 11-20):

Haemophilia, partial colour blindness, glucose- 6-phosphate dehydrogenase deficiency, Duchenne's muscular dystrophy are examples of X-linked mutant recessive genes. These traits exhibit the following characteristics:

(a) The female (XX) becomes carrier of the disease when one X chromosome contains an abnormal gene, whereas the allelic gene of other X chromosome is normal. So the females do not express the disease in heterozygous state. On the other hand, when the abnormal gene involves the non-homologous part of single X chromosome of a male (XY), the disease is expressed in that individual because the defective gene has no corresponding allele in Y chromosome to counter-act. Hence, the affected male is called hemizygous. Broadly speaking, in X linked recessive traits the females are the carriers and the males are the victims of the disease.

(b) When mother is a carrier and father is healthy, 50% of the sons are affected by the disease and the remaining 50% are normal; 50% of the daughters are carrier of the disease and the rest are free. Therefore, when a boy is haemophilic, his mother should be a carrier and 50% of his sisters are carriers of the disease. However, the healthy brother or carrier-free sister of a haemophilic individual does not transmit the disease to the next generation.

(c) When mother is a carrier and father is haemophilic, half of the sons are affected and half are healthy; half of the daughters are affected and half are carriers. This shows that females may be affected in such parental combination, but the possibility is remote because the haemophilic male usually dies early before attaining parenthood. The above combination further shows that there is no male to male transmission.

(d) If the affected males do not reproduce, the pedigree pattern of an X-linked recessive trait tends to be oblique because the trait is transmitted to the sons of carrier sisters of affected males.

(e) On rare occasions, a female may exhibit X-linked recessive trait. This can be explained as follows:

(i) She might be a Turner female (XO);

(ii) Physically female appearance is due to testicular feminisation with XY chromosomes;

(iii) Affected female may have carrier mother and affected father; or a carrier mother and a normal father with fresh mutation affecting X chromosome.

X-linked Dominant Traits:

These are observed in Vitamin D resistant rickets and Xg blood group. The characteristics of dominant traits are as follows:-

(a) An affected male transmits the disease to all his daughters, but to none of his sons.

(b) Both males and females are affected, but the disease is less severe in females.

Y-Iinked Inheritance:

This is also known as the holandric inheritance, where only males are affected. The affected male transmits the trait to all his sons, and to none of his daughters. Male to male transmission is suggestive of Y-linked inheritance.

Hairy pinna and HY histocompatibility antigen manifest holandric inheritance.

Symbols used in Pedigree Chart (Fig. 11-21):

Autosomal Dominant Inheritance (Fig. 11- 22)

Some examples of autosomal dominant traits—

yo. Achondroplasia;

ii. Osteogenesis imperfecta;

iii. Brachydactyly, polydactyly, syndactyly;

iv. True pophyria with port-wine urine due to porphyrins;

v. Sex limited, gout and baldness affecting predominantly pre-senile males;

vi. Huntington's chorea, appearing at about 50 years or after;

vii Angioneurotic oedema;

viii. Familial hypercholesterolaemia;

ix Diabetes insipidus;

X. Marfan's syndrome, manifested by elongated extremities, dislocation of lens of eyes and cardio-vascular abnormalities;

xi Nail patella syndrome, manifested by dystrophy of nails, absence of patella and nephropathy;

xii Multiple neurofibromatosis;

xiii Polyposis coil.

Some examples of X-linked recessive traits-

yo. Haemophilita-This is due to functionally defective antihaemophilic globulin.

ii. Partial colour blindness-It is expressed as inability to distinguish between red and green.

iii. Duchenne's muscular dystrophy.

iv. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency-It is manifested by haemo- lytic anaemia when treated with primaquin, phenacetin, nitrofurantoin, some sulphonamides and acetyl salicylic acid.

v. Testicular feminisation.

vi. Hunter's syndrome-It is due to deficient enzyme induronosulphate sulphatase, and is manifested by feature of Hurler's syndrome except corneal clouding.

Autosomal Recessive Inheritance (Fig. 11- 22) 23):

Some Examples of autosomal recessive traits—

(1) Inborn errors of metabolism;

yo. Acatalasia, due to deficient enzyme catalase; it leads to oral sepsis;

ii. Albinism, a complete depigmentation of ' skin due to deficiency of tyrosinase;

iii. Alkaptonuria, in which affected persons excrete dark coloured urine due to the presence of homogentisic acid. It is caused by the lack of enzyme homogentisic acid oxidase;

iv. Galactosaemia, due to deficiency of Galactose-I-phosphate uridyl transferase, and is manifested by vomiting and diarrhoea as a result of intolerance to galactose; this is followed by mental retardation, cataracts and cirrhosis of liver;

v. Hurler's syndrome, caused by deficient enzyme iduronidase, and manifested by mental retardation, skeletal abnormalities, hepatosplenomegaly and corneal clouding.

vi. Phenylketonuria, due to lack of phenylalanine hydroxylase and manifested by mental retardation, fairy skin and epilepsy;

vii Tay-sachs disease, due to lack of hexosaminidase, and manifested by mental retardation, blindness and neurological abnormalities.

(2) Haemoglobinopathies:

yo. In sickle-cell anemia, beta chain contains valine in the 6th position, instead of glutamic acid. Heterozygous sickle cell-traits are more resistant to the attacks of malaria.

ii. Thalassemia major is expressed in homozygotes, and thalassemia minor in heterozygotes.

(3) Immunoglobinopathies:

yo. Some of the immunological disorders may be due to autosomal recessive traits.

X-linked Recessive Inheritance (Fig. 11-24):

Genetic Factors in Some Common Diseases:

Diabetes mellitus

Early onset diabetes (juvenile-IDDM) is more genetically predisposed than late onset diabetes. Some investigators suggest that is possesses autosomal recessive inheritance, while others believe that is has multifactorial inheritance. In genetically predisposed individuals, prediabetics are recognised by raised serum level of islet-cell antibodies.

Hipertensión esencial:

There are two schools on the modes of inheritance; one school suggests that it possesses multifactorial inheritance, whereas other school believes that it is due to mutation of single dominant gene.

Ischaemic heart diseases:

Early onset ischaemic heart disease is due to familial hyper- cholesterolaemia which is inherited as an autosomal dominant trait. In the majority of the affected individuals the condition is multifactorial with a heritability of about 65%.

Peptic ulcer:

Duodenal ulcer is more frequent in individuals with О group of blood and in non-secretors of ABO substance. Forty per cent of the peptic ulcers possesses hereditary predisposition.

Schizophrenia:

It is inherited on a multifatorial basis with a heritability of about 85%. Some believes that it is inherited as autosomal dominant traits.

Some Terminology used in Genetics

(1) Genome:

The genome indicates the full set of genes, haploid in the gametes and diploid in the somatic cells of an individual.

(2) Genotype:

It means the genetic constitution of an individual which is fixed at the time of fertilization. The genotype of a tall individual may be T:T (homozygous) or T:t (heterozygous) which may be assessed by pedigree analysis.

(3) Phenotype:

It means physical or biochemical expression of the genotype. Phenotype is potentially variable and is the result of interaction between the genotype and the environment in which the individual develops and grows. It may so happen that an individual with T:T genotype is short in height. This is presumably due to some endocrinal or nutritional disorders which suppress the action of genotype.

(4) Phenocopy:

Sometimes a change in the environment produces a new phenotype, which closely resembles the appearance causes by a specific genotype. Such form of phenotype is known as phenocopy.

Jumping Genes or Transposons:

These are groups of genetic elements that really can move from place to place and by doing so modify or suppress the function of target genetic region. The jumping genes include pseudogenes, the retroviruses and oncogenes, and possess DNA sequences that jump. Each jumping gene has a short, similar, terminal repeat of bases at either end.

Each has the property of recognition of a specific sequence on the target DNA and generates a direct repeat of the same. Coming to the target sequence, the movable genes produce asymmetrical breaks on the opposite strands of the DNA duplex and then are integrated in the target site.

The transposons control mutation and recombination, and may be responsible for amplification of genes. The functional status of the jumping genes is still inconclusive.

Genetic Counselling:

Whenever an individual or a couple with genetic disorder seeks advice, the genetic counsellor is confronted with three problems;

(a) To establish the precise diagnosis (genetical or environmental) by clinical examination and laboratory investigations;

(b) To discuss the prognosis and value of any possible treatments;

Chromosomal studies and karyotypes are indicated in the following conditions;

(i) In infants with congenital anomalies involving more than one system;

(ii) In abnormal sexual development;

(iii) Infertility, recurrent abortions etc.

When chromosomal defects (numerical or structural) are detected with abnormal phenotypes, treatment, if any, is symtomatic and not curative.

Discussion about the Risk of Recurrence in a Family:

(1) If both parents have normal chromosomes, although the child is affected by chromosomal abnormality (say, Trisomy 21-Mongol), the parents may be assured that the chances of recurrence of the same condition affecting future children are less, because the cause of this abnormality is non-disjunction in gametogenesis particularly involving elderly mother, and the phenomenon is mostly accidental.

If, however, the karyotype of Mongol baby shows translocation between G and D chromosomes (46) and the karyotype of the healthy mother shows balanced translocated chromosomes, the parents should be informed that similar Mongol baby might develop more frequently in subsequent pregnancies.

(2) In affected person with heterozygous autosomal dominant gene (say, Achondroplasia), the risk of recurrence among the offspring is 1 in 2 (50%), provided the dominant gene is fully penetrant.

(3) In autosomal recessive disorders, when both parents are healthy with heterozygous recessive gene for the same trait, chance of recurrence (say, phenylketonuria) among the offspring is 1 to 4. All of us are carrying about 3 to 8 detrimental recessive genes, but chance of expression of autosomal recessive disorder is rare, except in consanguinous marriages. When a phenylketonuric father gets married to his first cousin, the chance of the affected child is about 1 in 12, whereas in marriage with unrelated person the chance is about 1 in 10, 000.

(4) In sex-linked recessive disorder (say, haemophilia) when a boy is affected, his healthy mother should be a carrier and 50% of his sister are carrier of the disease. The carrier detection is a important task of the genetic counsellor. When an X-linked affected male (say, partial colour blindness) begets children, all daughters are carriers and all sons are normal.

(5) Sometimes individual seeks advice whether he will be affected by diabetes mellitus, since both of his parents are suffering from diabetes (autosomal recessive disorder.)

In such event, apart from blood glucose analysis of the individual, the anti-islet cells antibody titre of his serum will provide information whether he is pre-diabetic. He is then advised to follow dietary restriction.