Trastornos de la transmisión neuromuscular: unión neuromuscular y síndrome miasténico de Lambert-Eaton

Trastornos de la transmisión neuromuscular: unión neuromuscular y síndrome miasténico de Lambert-Eaton.

La miastenia grave y el síndrome miasténico de Lambert-Eaton son los dos trastornos de transmisión neuromuscular. Estos dos trastornos son causados ​​por mecanismos autoinmunes humorales.

Unión neuromuscular:

La unión neuromuscular consiste en la terminal nerviosa motora y la membrana muscular. La acetilcolina se sintetiza y almacena en vesículas en la terminal nerviosa motora. Cuando un potencial de acción viaja por un nervio motor y llega a la terminal nerviosa, se libera acetilcolina. La acetilcolina liberada se combina con los receptores de acetilcolina que están densamente empacados en los pliegues sinápticos posteriores de la membrana de la célula muscular.

El receptor de acetilcolina consta de cinco subunidades (2α, β, δ y γ /) dispuestas alrededor de un poro central. Cuando la acetilcolina se une con el receptor de acetilcolina, los canales en el receptor de acetilcolina se abren y permiten la entrada rápida de cationes (principalmente, sodio), que produce despolarización en la región de la placa terminal de la fibra muscular y desencadena la contracción muscular. La enzima acetilcolinesterasa hidroliza la acetilcolina y termina rápidamente el proceso.

Miastenia gravis:

La miastenia gravis (MG) es el trastorno más común de la transmisión neuromuscular. Existe un patrón característico de fuerza muscular progresivamente reducida con el uso repetido del músculo y luego de un período de reposo, la fuerza muscular se recupera.

En la miastenia gravis, no hay ningún defecto en el impulso nervioso ni en la secreción de acetilcolina. Los autoanticuerpos anti-acetilcolina se unen a los receptores de acetilcolina en las membranas de las células musculares e interfieren con la unión de la acetilcolina a los receptores.

Los autoanticuerpos contra el receptor de acetilcolina reducen el número de receptores de acetilcolina en la membrana de la célula muscular.

yo. Los anticuerpos se unen a receptores adyacentes y entrecruzan los receptores. En consecuencia, los complejos receptor-anticuerpo se internalizan en la célula muscular, en donde los complejos se destruyen. Este mecanismo reduce el número de receptores de acetilcolina en la membrana de la célula muscular.

ii. La unión de anticuerpos con receptores conduce a complementar el daño mediado por los receptores.

iii. Los anticuerpos se unen a los receptores e interfieren con la unión de la acetilcolina con los receptores.

La acetilcolina liberada durante un impulso nervioso no puede unirse a ningún receptor o puede unirse a muy pocos receptores disponibles. El resultado neto es que la activación del músculo está gravemente interferida. El paciente siente debilidad muscular y es incapaz de levantar incluso sus párpados (y por eso se le caen los párpados). Una vez que el número de receptores de acetilcolina se reduce por debajo del 30 por ciento de lo normal, los pacientes se vuelven sintomáticos.

La naturaleza antigénica de los receptores colinérgicos del músculo liso y del músculo cardíaco es diferente de la del músculo esquelético; y por lo tanto, la enfermedad no afecta el músculo liso y el músculo cardíaco. La miastenia gravis autoinmune experimental (EMG) es el modelo animal de MG.

La inyección de anticuerpos séricos de pacientes con MG en animales causa características clínicas, electrofisiológicas y patológicas de la MG. La inmunización de animales con proteína receptora de acetilcolina induce a las células T específicas del receptor de acetilcolina y las respuestas de las células B que son responsables de la debilidad muscular.

Aproximadamente el 75 por ciento de los pacientes con MG tienen alguna forma de anomalía del timo (p. Ej., Hiperplasia tímica en el 85% de los pacientes; timoma en el 15% de los pacientes). Se desconoce la asociación entre la MG y la anomalía tímica. Curiosamente, la condición clínica del paciente mejora después de la timectomía.

Se desconoce la etiología de la MG. Las células similares a los músculos (células mioides) dentro del timo tienen receptores de acetilcolina en su superficie. Los receptores de acetilcolina en las células mioides pueden servir como autoantígenos y desencadenar la formación de anticuerpos contra los receptores de acetilcolina.

La relación hombre a mujer de MG es 2: 3. Existe un predominio femenino en los adultos jóvenes (entre 20-30 años de edad). Los recién nacidos se ven afectados por el trasplante materno de IgG transferido de la madre con MG.

Características clínicas:

yo. La queja típica del paciente con MG es una debilidad generalizada y una reducción de la fuerza muscular durante el trabajo; y con el descanso estos síntomas mejoran. La debilidad de los músculos bulbar es una característica prominente de la MG. La debilidad muscular bulbar da como resultado ptosis, diplopía, visión borrosa, dificultad para tragar y disartria.

ii. A veces, los hallazgos musculares pueden no ser evidentes y la debilidad muscular debe ser provocada por el uso repetitivo o sostenido del músculo involucrado.

iii. La recuperación de la fuerza muscular se produce después de un período de descanso o con la aplicación de hielo al músculo afectado. Por el contrario, el aumento de la temperatura ambiente o del núcleo puede empeorar la debilidad muscular.

iv. La crisis miasténica se define como una exacerbación de la debilidad suficiente para poner en peligro la vida. La crisis generalmente consiste en insuficiencia respiratoria debido a la debilidad de los músculos diafragmáticos e intercostales. El paciente debe ser tratado en la unidad de cuidados intensivos.

La exacerbación grave de la MG puede presentar las siguientes características. La cara puede ser inexpresiva; el paciente no puede sostener la cabeza y, cuando está sentado, la cabeza cae sobre el tórax; la mandíbula es un saco; el cuerpo esta flojo el reflejo nauseoso a menudo está ausente y tal paciente está en riesgo de aspiración de secreciones orales.

La posibilidad de una "crisis colinérgica" puede excluirse mediante la interrupción temporal de los medicamentos anticolinesterásicos. La infección intercurrente es la causa más común de crisis miasténica, que debe tratarse de inmediato. Se necesitan antibióticos efectivos, soporte respiratorio y fisioterapia pulmonar.

La plasmaféresis o IgIV a menudo ayudan a acelerar la recuperación. El paciente miasténico con fiebre e infección temprana debe ser tratado como otro paciente inmunocomprometido con antibióticos efectivos.

v. Crisis colinérgica:

La medicación insuficiente en un paciente con MG (es decir, la crisis mística) o la medicación excesiva en un paciente con MG (es decir, la crisis colinérgica) se puede presentar de manera similar. El paciente puede presentar sibilancias, broncorrea, insuficiencia respiratoria, diaforesis y cianosis. La crisis colinérgica se debe a un exceso de inhibidores de la colinesterasa (como neostigmina, piridostigmina, fisostigmina) y se asemeja al envenenamiento por organofosfato.

La estimulación excesiva con acetilcolina produce parálisis de los músculos flácidos que es clínicamente indistinguible de la debilidad debida a la MG. La miosis y el síndrome de SLUDGE (es decir, la salivación, la discriminación, la incontinencia urinaria, la diarrea, los trastornos gastrointestinales y la hipermovilidad y la emesis) también pueden marcar una crisis colinérgica. La prueba de desafío de Tensilon (edrofonio) distingue la crisis mística de la crisis colinérgica.

vi. Prueba de hielo

En un paciente con MG, se coloca hielo (envuelto en una toalla o un guante quirúrgico) sobre el párpado; el enfriamiento puede mejorar la transmisión neuromuscular y, en consecuencia, hay una resolución de ptosis en dos minutos. Se dice que la prueba es positiva en aproximadamente el 80 por ciento de los pacientes con miastenia ocular.

Los autoanticuerpos contra los receptores de acetilcolina pertenecen a la clase IgG. Por lo tanto, los autoanticuerpos del receptor de acetilcolina IgG en una mujer embarazada pueden cruzar la placenta y entrar en la circulación fetal. En consecuencia, los recién nacidos de madres con miastenia gravis presentan síntomas de miastenia gravis al nacer.

Sin embargo, los síntomas en los recién nacidos duran sólo unas pocas semanas. En el lactante, los anticuerpos se unen a los receptores de acetilcolina en las membranas de las células musculares y los complejos de anticuerpos y receptores de acetilcolina se internalizan en las células musculares y se destruyen. Además, la vida media de las inmunoglobulinas maternas es de pocas semanas. En pocas semanas, todos los anticuerpos contra el receptor de acetilcolina maternos se eliminan de la circulación del bebé y los síntomas del bebé desaparecen.

Los anticuerpos anti-receptor de acetilcolina IgG son detectables en el 90 por ciento de los pacientes con MG. La detección de anticuerpos contra el receptor de acetilcolina en un entorno clínico adecuado confirma el diagnóstico de MG. Sin embargo, los anticuerpos contra el receptor de acetilcolina se observan en otras afecciones y también los familiares asintomáticos de pacientes con MG.

Aproximadamente el 10 por ciento de los pacientes con MG son negativos para los anticuerpos anti-receptor de acetilcolina.

Atención de urgencias:

Un paciente con MG en crisis respiratoria puede estar sufriendo de crisis miasténica o crisis colinérgica. En ambas condiciones, es importante asegurar una adecuada ventilación y oxigenación. La causa más común de exacerbación de la MG son los inhibidores de la colinesterasa inadecuados.

Los inhibidores de la colinesterasa se utilizan para controlar la MG. El edrofonio tiene una vida media breve y, por lo tanto, se utiliza principalmente como agente de diagnóstico. La piridostigmina ofrece mantenimiento a largo plazo. El fármaco piridostigmina inhibe la enzima acetilcolinesterasa (que normalmente inactiva la acetilcolina). La administración de piridostigmina prolonga la vida media biológica de la acetilcolina y, por lo tanto, se utiliza en el tratamiento de la miastenia gravis.

La inmunosupresión con corticosteroides, azatioprina, IgIV y plasmaféresis son otras opciones de tratamiento.

yo. Los siguientes medicamentos causan exacerbaciones de la MG:

Antibióticos

Macrólidos, fluoroquinolonas, aminoglucósidos, tetraciclina y cloroquina.

Agentes Antisrítmicos:

Betabloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio, quinidina, lidocaína, procainamida y trimetofán.

Otros:

Difenilhidantoína, litio, clorpromazina, relajantes musculares, levotiroxina, ACTH y corticosteroides.

Los pacientes con MG tienen una esperanza de vida casi normal. La morbilidad se debe a un deterioro de la fuerza muscular y neumonía por aspiración.

Síndrome miasténico de Lambert-Eaton:

El síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS, por sus siglas en inglés) es una condición rara en la que la debilidad se debe a una anomalía en la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular. LEMS es el resultado de un ataque autoinmune contra los canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC) en la terminal nerviosa motora presináptica.

El síndrome de LEMS causa debilidad muscular proximal, principalmente de las extremidades inferiores. LEMS se distingue de MG por las siguientes características.

yo. En MG, el esfuerzo conduce a la fatiga; mientras que, la fuerza muscular aumenta con las contracciones musculares repetitivas en LEMS.

ii. Hay rigidez muscular y cambios autonómicos en LEMS. Los reflejos tendinosos profundos están ausentes en LEMS.

La naturaleza autoinmune de LEMS se apoya en las siguientes observaciones:

yo. La terapia inmunosupresora, la IgIV y la terapia de intercambio de plasma son efectivas en el tratamiento de LEMS.

ii. Las partículas de zona activa (AZP), que representan el VGCC, normalmente están dispuestas en matrices paralelas regulares en la membrana presináptica de la unión neuromuscular. En pacientes con LEMS y en ratones inyectados con IgG de pacientes con LEMS, los anticuerpos contra VGCC entrecruzan los canales de calcio, lo que lleva a una reducción en el número de AZP.

iii. El suero del paciente con LEMS, al inyectarse en ratones, causa síntomas similares a los de LEMS en los ratones.

iv. Los niveles de anticuerpos VGCC disminuyen con la mejora después de la terapia inmunosupresora para LEMS o la terapia del cáncer para SCLC.

Los pacientes con alguna neoplasia maligna (con más frecuencia carcinoma de pulmón de células pequeñas) a veces desarrollan características clínicas que se parecen a la miastenia grave (MG). Las células del carcinoma de pulmón de células pequeñas (CPCP) se originan a partir del neuroectodermo. Las células SCLC comparten muchos antígenos con el tejido nervioso periférico y contienen un gran número de VGCC. Los anticuerpos contra VGCC se encuentran en la mayoría de los pacientes de LEMS con CPCP; se cree que en estos pacientes, los anticuerpos se producen contra el VGCC en SCLC. En los pacientes sin cáncer de LEMS, los anticuerpos VGCC se producen como un estado general autoinmune. Tres por ciento de los pacientes con CPCP tienen LEMS.

Los anticuerpos VGCC no se correlacionan con la gravedad de LEMS.

LEMS comienza más tarde en la edad adulta. LEMS puede ocurrir en niños, pero raro. El tabaquismo y la edad de inicio son factores de riesgo importantes para el cáncer en pacientes con LEMS.

Características clínicas:

Los síntomas de LEMS generalmente comienzan insidiosamente. Muchos pacientes tienen síntomas durante meses o años antes del diagnóstico.

yo. Un paciente típico de LEMS presente con debilidad proximal de la pierna lentamente progresiva. Los músculos orofaríngeos y oculares pueden verse afectados levemente. Los músculos respiratorios no suelen ser afectados; sin embargo, se han reportado casos de compromiso respiratorio severo.

ii. Muchos pacientes tienen la boca seca, que con frecuencia ocurre antes que muchos otros síntomas de LEMS. Muchos pacientes se quejan de un sabor metálico desagradable.

iii. El LEMS en un paciente puede detectarse cuando la parálisis prolongada sigue al uso de agentes bloqueadores neuromusculares durante la cirugía.

iv. Se han notificado exacerbaciones de la debilidad después de la administración de aminoglucósidos, fluoroquinolonas, magnesio, bloqueadores de los canales de calcio o agentes de contraste intravenosos yodados. El cáncer está presente cuando la debilidad comienza en el 40 por ciento de los pacientes con LEMS o el cáncer se desarrolla más tarde.

LEMS se asocia generalmente con SCLC. El LEMS también se ha asociado con linfosarcoma, timoma maligno, carcinoma de mama, estómago, próstata, vejiga, riñón o vesícula biliar. En la mayoría de los casos, el cáncer se descubre dentro de los dos años posteriores al inicio de LEMS y, en muchos casos, dentro de los 4 años. El diagnóstico de LEMS en un paciente debe ir seguido de una búsqueda exhaustiva de un cáncer subyacente.

Estudios de laboratorio:

yo. Los anticuerpos VGCC se detectan en el 75-100 por ciento de los pacientes con LLCS con CPCP. 50-90 por ciento de los pacientes de LEMS sin cáncer son positivos para anticuerpos contra VGCC. El cinco por ciento de los pacientes con miastenia grave y el 25 por ciento de los pacientes con cáncer de pulmón sin LEMS y algunos pacientes con LES y con artritis reumatoide también tienen anticuerpos contra el VGCC.

ii. Los anticuerpos del receptor de acetilcolina se encuentran ocasionalmente en pacientes con LEMS en títulos bajos.

iii. Tomografía computarizada y resonancia magnética de tórax.

iv. Los estudios de estimulación nerviosa repetitiva confirman el diagnóstico de LEMS.

El tratamiento inicial de LEMS debe dirigirse al cáncer, porque la debilidad a menudo mejora con la terapia del cáncer. La inmunoterapia de LEMS sin una terapia eficaz contra el cáncer produce poca o ninguna mejora. Además, la inmunosupresión puede agravar el cáncer.

En pacientes con LEMS sin cáncer, se requiere una inmunosupresión agresiva. Inicialmente, se pueden administrar agentes que aumentan la transmisión de acetilcolina a través de la unión neuromuscular (ya sea aumentando la liberación de acetilcolina o disminuyendo la acción de la acetilcolinesterasa sobre la acetilcolina). La terapia de intercambio de plasma o dosis altas de IgIV se usa para inducir una mejoría rápida, aunque la mejora es solo transitoria. Prednisolone, azathioprime, o cyclosporine se usa para tratar pacientes con LEMS. La 3, 4-diaminopiridina (bloquea los canales de potasio) o la guanidina puede ser necesaria para controlar la debilidad muscular.