Células asesinas naturales (NK): Notas útiles sobre las células asesinas naturales (NK)
Se descubrieron accidentalmente células asesinas naturales (NK) durante experimentos sobre la actividad in vitro de células T de ratones en células tumorales.
En esos experimentos se usaron células T de ratones con tumor y células T de ratones normales sin tumor. Los investigadores se sorprendieron al notar que las células T de ratones normales también tenían una actividad significativa contra las células tumorales. Estos linfocitos se denominaron células asesinas naturales (NK).
La célula NK es un linfocito granular grande y constituye el 15 por ciento de los linfocitos de sangre periférica. Las células NK se derivan de las células madre hematopoyéticas en la médula ósea. Pero su linaje es incierto. Hay algunas similitudes entre las células NK y las células T.
Sin embargo, hay algunas diferencias importantes entre las células NK y las células T:
yo. Las células NK no requieren timo para su desarrollo.
ii. La mayoría de las células NK expresan moléculas CD16 y CD56 en su superficie. Las células NK no tienen moléculas CDS, mientras que las células T son CD3 + . Por lo tanto, un análisis de CD3, CD16 y CD56 sirve para distinguir las células NK de las células T. (Las células NK son CD3 - y generalmente CD16 +, CD56 +, las células T son CD3 + y generalmente CD16 -, CD56 - ).
iii. Las células NK pueden lisar ciertas células tumorales y células infectadas con virus in vitro. Al igual que las células T citolíticas (CTL), las células NK tienen gránulos citoplásmicos que contienen perforinas y granzimas, que matan a las células diana. Pero hay diferencias entre las células NK y las CTL con respecto a la destrucción de sus células diana.
La actividad de las células NK no requiere ninguna exposición previa a los antígenos. Considerando que, los CTLs requieren sensibilización previa al antígeno.
Además, las células NK pueden actuar contra cualquier tumor o célula infectada por virus (es decir, la actividad de las células NK es inespecífica). Considerando que, las CTL actúan solo sobre los antígenos contra los que se activaron (es decir, la actividad de las CTL es específica).
Mecanismo de destrucción de células diana por células NK:
1. Las células NK destruyen las células tumorales y las células infectadas por virus a través de un proceso similar al de los CTL. Al igual que las CTL, los gránulos de las células NK también contienen granzimas y perforina. Después de adherirse a las células diana, las células NK liberan granzimas y perforinas. Se piensa que las granzimas y las perforinas median en la muerte de las células diana de una manera similar a la de las CTL (Figura 12.5). Sin embargo, hay diferencias entre las células NK y CTL con respecto a la destrucción de células diana.
yo. Las células NK no requieren que las APC les presenten antígenos (mientras que las CTL requieren la presentación de antígenos por las moléculas MHC de clase I). El mecanismo de reconocimiento de antígeno de células diana por células NK aún no se conoce.
ii. Las células NK no tienen receptores de antígeno en su membrana celular (mientras que las CTL tienen TCR, que se unen a antígenos específicos).
iii. Las células NK no desarrollan memoria inmunológica (mientras que las CTL activadas desarrollan memoria inmunológica y producen CTL de memoria).
2. Las células NK también pueden destruir células diana recubiertas con anticuerpos a través del mecanismo de citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC).
Las moléculas CD16 en las células NK actúan como receptores para la región Fc de los anticuerpos. Las células NK se unen al complejo antígeno-anticuerpo a través de la molécula CD16.
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La unión de la región Fc del anticuerpo con CD16 inicia la actividad de las células NK (Fig. 9.9).
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La célula NK secreta sus sustancias líticas sobre la célula diana. Las sustancias líticas liberadas de las células NK actúan sobre la célula portadora de antígeno y destruyen la célula. Dado que las células NK pueden actuar de forma espontánea frente a cualquier antígeno y no requieren una sensibilización previa con antígenos (y de ahí el nombre de células NK), es más probable que las células NK sean uno de los actores importantes de las respuestas inmunitarias innatas. Las células NK actúan como una defensa de primera línea antes del desarrollo de células B y células T específicas contra un antígeno particular.
Las infecciones virales recurrentes ocurren en personas con deficiencia selectiva de células NK. Por lo tanto, parece que las células NK desempeñan un papel protector importante contra las infecciones virales. Las células NK también pueden jugar un papel importante en la defensa contra infecciones bacterianas y parasitarias.
Las células NK atacan las células cancerosas, las células extrañas trasplantadas y las células infectadas por virus. Pero las moléculas de la superficie celular en el tumor y las células infectadas por virus, que son reconocidas por las células NK, aún no se conocen.
Las células NK activadas producen muchas citoquinas como IFNγ y TNFα. El IFNγ secretado por las células NK puede aumentar las respuestas CMI de los macrófagos activados. Más sobre el IFNγ secretado por las células NK puede ayudar a dirigir las células T H hacia una respuesta T H 1.
Inmunidad mediada por células:
Los anticuerpos no entran en una célula viva y atacan a los microbios intracelulares. Por lo tanto, la respuesta inmune humoral no es efectiva contra los microbios que viven dentro de una célula huésped. La detección y eliminación de microbios intracelulares está mediada por respuestas inmunes mediadas por células (CMI).
Las células CD8 + T C llevan a cabo el reconocimiento y eliminación de microbios intracelulares. Sin embargo, la activación y el funcionamiento de las células T CD8 + necesitan la ayuda de las células T CD4 + . Por lo tanto, una respuesta CMI efectiva necesita células T H y T C.
Síndrome de DiGeorge:
El síndrome de DiGeorge es un trastorno de inmunodeficiencia congénita, en el cual el niño nace sin timo. En consecuencia, las respuestas inmunes mediadas por células T están ausentes. El niño sufre ataques repetidos de infecciones virales, bacterianas y micóticas intracelulares. Pero el niño es capaz de lidiar con infecciones bacterianas extracelulares (porque son tratadas por anticuerpos).
En los niños con síndrome de DiGeorge, incluso una vacuna viral atenuada puede causar una infección potencialmente mortal. Este trastorno enfatiza la necesidad de que las células T actúen contra los microbios intracelulares. Las respuestas de CMI también reconocen y eliminan las células cancerosas y las células del órgano trasplantado.
Organización de genes TCR y producción de TCR:
Los receptores de células T (TCR) siempre están presentes como receptores unidos a la membrana y los TCR no son secretados como moléculas libres por las células T. (Considerando que, las inmunoglobulinas existen en dos formas; las siglas existen como formas unidas a la membrana y las inmunoglobulinas secretadas no están unidas a la superficie de las células B).
Hay dos formas de TCR expresadas en la superficie de las células T, los TCR αβ y los TCR γδ. La célula AT tiene TCR αβ o TCR solo y8. Las cadenas de polipéptidos α, β, γ y δ de los TCR están codificadas por cuatro familias multigénicas de TCR. La familia de múltiples genes para α, β, γ y δ, el reordenamiento genómico de los ADN de TCR y la producción de polipéptidos de TCR generalmente se asemejan a la organización del gen de la inmunoglobulina y la producción de inmunoglobulina.
yo. El reordenamiento del ADN de la línea germinal de los genes TCR es similar al reordenamiento del ADN de la línea germinal de los genes de inmunoglobulina.
ii. Secuencias de señal de reconocimiento de heptámero y nonómero (RSS) conservadas que contienen secuencias espaciadoras de 12 pb (un giro) o de 23 pb (dos turnos) que flanquean cada segmento V, D y J en el ADN de la línea germinal de TCR.
iii. La cadena α de TCR (como la cadena ligera de inmunoglobulina) está codificada por los segmentos de los genes V, J y C. La cadena β de TCR está codificada por los segmentos de los genes V, D, J y C.
iv. Los reordenamientos del gen TCR siguen la regla de unión de un turno / dos turnos que se observa en los reordenamientos del gen de inmunoglobulina.
v. Las células T también expresan los genes de activación de recombinación RAG-1 y RAG-2. La enzima recombinasa RAG-1 / RAG-2 reconoce las señales de reconocimiento de heptámero y no polímero y cataliza la unión de VJ y VDJ durante la reorganización del gen TCR por mecanismos delecionales o de inversión similares que ocurren durante la reorganización del gen de inmunoglobulina.
El polipéptido de cadena α de TCR tiene una región Vα (variable) y una región Cα (constante). De manera similar, la cadena β de TCR tiene regiones Vβ y Cβ. Las cadenas α y β están conectadas por enlaces disulfuro.
Familia multigénica de cadena TCR α y Producción de polipéptido de cadena α TCR:
La familia de genes de la cadena α del TCR del ratón en el cromosoma 14 consiste en 100Vα, 50Jα segmentos de genes y un solo segmento Cα. (Una característica única de TCR es una familia de genes de cadena que los segmentos de genes de la familia de genes TCR δ están situados entre los segmentos de genes Vα y Jα de la familia de genes de cadenas de TCR α).
Cualquiera de los segmentos del gen Vα se une con cualquiera de los segmentos del gen Jα (unión VJ). Luego se retiran los segmentos intermedios.
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El V α J α C α reordenado se transcribe por la enzima ARN polimerasa para producir un transcrito de ARN primario.
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Las enzimas de procesamiento de ARN eliminan los intrones en el transcrito de ARN primario y el ARNm de la cadena α de TCR resultante sale del núcleo al citoplasma.
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El mRNA es traducido por los ribosomas a un polipéptido de cadena α de TCR.
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Las secuencias líder dirigen la cadena peptídica hacia el retículo endoplásmico rugoso (RER). Posteriormente, los aminoácidos de las secuencias líder se escinden y el TCR final se forma un polipéptido de cadena.
Familia multigénica de cadena TCR β y Producción de polipéptido de cadena β TCR:
La familia de genes multigénicos de la cadena β del TCR del ratón en el cromosoma 7 tiene segmentos génicos β de 20 a 30 V y dos repeticiones casi idénticas de los segmentos D, J y C. (Cada repetición consiste en un segmento D β, 6 o 7 segmentos J β y un segmento de gen C β .
El reordenamiento del gen de la cadena β de TCR es similar al reordenamiento de la cadena pesada de inmunoglobulina. Primero se produce la unión D β y J β (unión DJ) (Fig. 12.10).
Luego, D β J β se une con un V β para formar una unidad V β D β J β (unión VDJ).
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La unidad V β D β J β C β se transcribe por la enzima ARN polimerasa y se genera un transcrito de ARN primario. Las enzimas de procesamiento de ARN eliminan los intrones en el transcrito de ARN primario y el ARNm de la cadena β de TCR resultante abandona el núcleo y entra en el citoplasma.
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Los ribosomas se unen al ARNm y se traducen en la cadena del polipéptido TCR β.
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Las secuencias líder dirigen el polipéptido de la cadena β de TCR hacia el RER. Posteriormente, las secuencias líder se escinden y se genera el polipéptido de cadena β TCR final.
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Las cadenas TCR α y β se mueven al aparato de Golgi y luego a las vesículas secretoras. La membrana de la vesícula secretaria se fusiona con la membrana de la célula T, y en consecuencia, los TCR se expresan en el aspecto externo de la célula T. Las cadenas TCR α y β se expresan como un heterodímero unido por disulfuro en la membrana de la célula T.
Generación de Diversidad TCR:
Varios mecanismos (como se encuentran en la generación de diversidad de inmunoglobulinas) también operan para generar una enorme cantidad de TCR para reconocer diferentes antígenos.
yo. La unión combinatoria de VJ (en la cadena α) y VDJ (en la cadena β) genera un gran número de combinaciones aleatorias de genes.
ii. Flexibilidad de unión.
iii. Adición de p-nucleótidos.
iv. Adición de N-nucleótidos.
v. Asociación combinatoria de las cadenas α y β o de las cadenas y y.
La mutación somática del gen de inmunoglobulina es uno de los mecanismos que agregan diversidad a la generación de inmunoglobulinas. Pero la mutación somática no se produce en los genes TCR reordenados. Cualquiera que sea el reordenamiento del ADN que haya ocurrido durante la maduración de las células T en el timo, persiste después. (Si ocurre una mutación somática de TCR en las células T maduras, pueden generarse células T auto reactivas en la periferia, lo que puede conducir a un ataque autoinmune a los antígenos propios del huésped).
