Enfoques moleculares para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR)

Enfoques moleculares para el tratamiento de la artritis reumatoide por Ashok Kumar!

Lea este artículo para conocer los enfoques moleculares para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR).

Introducción:

La mayoría de los tratamientos actuales para la artritis reumatoide (AR) se basan en observaciones empíricas, con poca comprensión de sus mecanismos de acción. La AR se ha tratado tradicionalmente con medicamentos antiinflamatorios (esteroides y no esteroideos) y con medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME). Mientras que el primero solo suprime la inflamación, el segundo actúa en un paso proximal, controlando así un punto más fundamental en la patogénesis. Los agentes antiinflamatorios son incapaces de prevenir las erosiones óseas; sin embargo, los DMARDs disminuyen su velocidad allí, si no los previenen por completo.

Debido a la lentitud en la acción de los DMARD, los agentes antiinflamatorios se prescriben conjuntamente para proporcionar un alivio inmediato de los síntomas. Dado que las remisiones (parciales o completas) no duran después de que se suspenden los medicamentos, los medicamentos deben continuarse juntos durante años, lo que hace que los pacientes corran el riesgo de efectos adversos graves a largo plazo. Aunque la etiología de la AR no se conoce en la actualidad, el proceso patógeno se ha entendido en cierta medida. Puede ser posible detener el proceso destructivo en curso causando un bloqueo en un paso crucial.

Con el avance en el campo de la medicina molecular, las perspectivas de utilizar con éxito los enfoques moleculares para el manejo de la AR se han convertido en realidad. Esto ha agregado una nueva dimensión al tratamiento de esta enfermedad paralizante, que sigue un curso prolongado y cuesta abajo durante varias décadas.

Muy a menudo se alcanza una etapa cuando el paciente comienza a perder la esperanza porque el médico ya ha agotado su arsenal terapéutico y la enfermedad no muestra signos de ceder. Es en este contexto que los enfoques moleculares adquieren importancia. En realidad, es una modalidad completamente nueva que ofrece numerosas opciones.

De hecho, cualquier nueva terapia de modificación / control de la enfermedad para la AR es bienvenida porque todos los DMARD disponibles hasta la fecha han demostrado una duración limitada de la eficacia. La siguiente revisión resume el progreso realizado en esta área.

Enfoques moleculares:

Básicamente, las cuatro dianas terapéuticas son celular, citoquinas, moléculas de adhesión y supuestos antígenos.

Objetivos celulares:

Una considerable evidencia favorece la opinión de que las células T, en particular, las CD4 + tienen un papel importante en la patogénesis de la AR. Por lo tanto, el drenaje del conducto torácico, la irradiación linfoide total y la ciclosporina se han empleado como enfoques terapéuticos útiles. Se han probado diversos agentes biológicos dirigidos contra las células T en la AR. El anticuerpo monoclonal anti-CD4 (cM-T412) produjo un agotamiento prolongado de las células CD4 en pacientes con AR. Sin embargo, los ensayos clínicos no demostraron ningún beneficio clínico de cM-T412 en comparación con el placebo.

El antígeno Campath (CD52) está presente en todos los linfocitos y en algunos monocitos. La función del antígeno CD52 es desconocida. Se utilizó anti-CD52 murino humanizado en un ensayo clínico no controlado en pacientes con AR. A pesar del agotamiento prolongado de las células CD4, no se observó ningún beneficio significativo. De manera similar, el anticuerpo anti-CD7 y el conjugado de toxina de ricina anti-CD5 produjeron solo linfopenia pero no beneficio clínico.

En vista de los resultados decepcionantes anteriores, se consideraron estrategias más específicas (dirigidas a las células T activadas). Las células T activadas expresan el receptor de IL-2 (CD25) que no se expresa en las células T en reposo. Los ensayos clínicos pequeños en pacientes con AR que utilizaron anti-CD25 mostraron un beneficio clínico modesto, pero no se han realizado ensayos controlados.

En un ensayo clínico controlado con placebo en pacientes con AR se utilizó una proteína de fusión de toxina-IL-2 de difteria ('DAB-486 IL-2') diseñada genéticamente y se demostró un beneficio clínico modesto. Los efectos adversos incluyeron náuseas, fiebre y transaminasas elevadas.

Incluso los enfoques más específicos incluyen la vacunación con células T reactivas / péptidos TCR. Esta es una estrategia exitosa en modelos animales, pero los ensayos clínicos aún son escasos y no son concluyentes. Se realizó un ensayo clínico de fase II, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico con la vacuna terapéutica IR501, que consiste en una combinación de 3 péptidos derivados de TCR (Vbeta3, Vbetal4 y Vbetal 17) en IFA.

Un total de 99 pacientes con AR activa recibieron 90 µg (n = 31) o 300 µg (n = 35) de IR501 o IFA solo (n = 33) como control. La medicación del estudio y el placebo se administraron como una inyección intramuscular única (1 ml) en las semanas 0, 4, 8 y 20. El tratamiento con IR501 fue seguro y bien tolerado.

Todos los pacientes, que se inscribieron, el grupo de dosis de 90 µg mostraron una mejoría estadísticamente significativa en comparación con los pacientes de control en el momento de las 20 semanas posteriores a la tercera inyección. Las tendencias hacia la mejoría se mostraron en los grupos de dosificación de 90 µg y 300 µg en la semana 24 después de la cuarta inyección. Otro enfoque dirigido a las células presentadoras de antígenos relacionados con la enfermedad se ha utilizado con éxito en animales de experimentación. Se esperan los resultados de los ensayos clínicos.

Objetivos de citoquinas:

El paradigma Th1 / Th2:

Ahora es bien sabido que la AR es una enfermedad con 'predominio Th1'. En otras palabras, las citoquinas proinflamatorias secretadas por las células auxiliares T tipo 1 predominan en su patogénesis. Estas citocinas incluyen TNF-α, IL-1β, interferón-y e IL-12. También se ha demostrado que las mismas citocinas desempeñan un papel activo en el rechazo agudo de aloinjerto y la artritis reactiva. Por otro lado, las citocinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 e IL-13) tienden a predominar en el LES, la esclerodermia y la GVHD crónica. Las citocinas Th1 y Thh2 son funcionalmente antagónicas entre sí (13).

Por lo tanto, es lógico que el enfoque de tratamiento para la AR deba apuntar a antagonizar específicamente las citoquinas Th1 o aumentar las citoquinas Th2. Aunque este enfoque puede parecer un tanto futurista en la actualidad, ya hay evidencia disponible sobre la eficacia de las terapias basadas en este paradigma.

Th1 regulación hacia abajo como un enfoque práctico:

Los macrófagos sinoviales secretan IL-1β y TNFα, las principales citoquinas proinflamatorias involucradas en la patogénesis de la AR. Estas citoquinas estimulan la proliferación sinovial y la síntesis de colagenasa. Esto conduce a la degradación del cartílago, la resorción del hueso y la inhibición de la síntesis de proteoglicanos. Existe una expresión mejorada de las moléculas de adhesión celular que causan la amplificación del proceso inflamatorio. La secreción de TNF-α estimula la liberación de IL-1β, IL-6 y los metabolitos del ácido araquidónico.

Se ha demostrado que los niveles de IL-1β y su ARNm aumentan significativamente en el líquido sinovial y sinovial de los pacientes con AR. Los macrófagos en la unión del panílago del cartílago liberan cantidades incrementadas de IL-1β.

Para regular a la baja o inhibir las funciones efectoras de estas citoquinas in vivo, se han utilizado cuatro enfoques generales:

Receptores solubles:

Los receptores solubles son capaces de unirse a las citocinas circulantes libres y, por lo tanto, evitar que se unan a los receptores de la superficie celular. Aunque carecen de los dominios trans-membrana e intracitoplasmático, su afinidad de unión es comparable a la de los receptores unidos a la membrana. Sin embargo, estas moléculas deben permanecer dentro de la circulación durante largos períodos para que sean efectivas. Para lograr este objetivo, un enfoque es fusionar la molécula receptora con la porción Fc de la IgG humana.

Anticuerpos

Otro enfoque es emplear anticuerpos anti-citoquinas. La afinidad de estos anticuerpos por la citocina objetivo debe ser mayor que la de los receptores de la superficie celular.

Antagonistas de receptores de superficie celular:

Estas son proteínas biológicamente inactivas producidas por tecnología recombinante, que compiten con la citoquina por unirse al receptor de membrana en la superficie celular. Se requieren grandes dosis porque este enfoque se ha encontrado bastante ineficiente.

Regulación al alza de las citocinas inhibitorias:

Dado que los productos de las células Th2 regulan negativamente las funciones Th1, estas pueden emplearse de manera útil para el tratamiento de la RA. Por lo tanto, tanto IL-4 como IL-10 suprimen las respuestas Th1. IL-10 también puede aumentar la expresión del antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra).

Resultados de los ensayos clínicos:

Bloqueadores de TNF-α:

Etanercept:

Etanercept (Enbrel) es un receptor soluble de TNF-a II (p75) fusionado genéticamente con la porción Fc de la IgG humana que se une a TNF-alfa y tiene una vida media más larga que el receptor soluble nativo. Ha sido aprobado por la FDA de los EE. UU. Para el tratamiento de la AR moderada a grave que responde de manera inadecuada a al menos un DMARD.

Eficacia de Etanercept:

Los siguientes estudios han confirmado la eficacia de etanercept en la AR:

1. En un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, etanercept (0.25, 2 o 16 mg / m 2 ), se administró por vía subcutánea dos veces por semana durante tres meses. El grupo de pacientes que recibieron 16 mg / m 2 mostró una tasa de respuesta de ACR-20 (20% de los Estados Unidos (American College of Rheumatology) 20 por ciento versus 14 por ciento para el placebo, p <0, 001). Sin embargo, el beneficio desapareció rápidamente después de la interrupción del tratamiento. .

2. En otro ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, 234 pacientes con AR activa que tuvieron una respuesta inadecuada a los FAME se asignaron al azar a inyecciones subcutáneas de etanercept dos veces a la semana, 10 o 25 mg, o placebo.

A los seis meses, utilizando los criterios de ACR-20, el etanercept redujo significativamente la actividad de la enfermedad en el grupo tratado con una dosis de 25 mg (59% versus 11% para placebo, P <0, 001). Las cifras correspondientes para una respuesta ACR-50 fueron del 40% versus 5 por ciento para el placebo (p <0, 001).

3. Se realizó otro ensayo para ver si la adición de la terapia con etanercept proporcionaría un beneficio adicional a los pacientes que solo tuvieron una respuesta parcial a la terapia con metotrexato. Ochenta y nueve pacientes fueron asignados al azar para recibir etanercept 25 mg o placebo por vía subcutánea dos veces por semana mientras continuaban recibiendo metotrexato.

A las 24 semanas, los pacientes que recibieron etanercept más metotrexato tuvieron resultados significativamente mejores de acuerdo con todas las medidas de actividad de la enfermedad en comparación con los que recibieron placebo + metotrexato. Se logró una respuesta de ACR-20 en un 71 por ciento frente al 27 por ciento para el placebo, mientras que la respuesta de ACR-50 se logró en un 39 por ciento frente al 3 por ciento para el placebo.

El efecto secundario más común del etanercept es una reacción leve o moderada en el lugar de la inyección. Esto se ve en el 37 por ciento de los pacientes, generalmente, en el primer mes de tratamiento. Una solución práctica es rotar el sitio de inyección.

Hay aproximadamente un 3% de incidencia de infecciones graves y un 15% de incidencia de desarrollo de anticuerpos contra el ADN ds. Hasta seis muertes se han atribuido a infecciones graves resultantes del uso de etanercept en 25.000 pacientes.

No se han reportado casos de LES o trastornos linfoproliferativos. El lugar exacto de este agente en el tratamiento de la AR todavía está siendo investigado. El etanercept está contraindicado en mujeres embarazadas y lactantes. También debe evitarse en presencia de infección activa. Lenercept, una proteína de fusión que se dirige al receptor p55 soluble de TNF también se ha estudiado en pacientes con AR, pero no produjo ninguna mejora clínicamente significativa.

Infliximab:

Este anticuerpo monoclonal (mAb) IgG1 quimérico (humano / murino) para TNFα (cA2 o infliximab) demostró ser eficaz en 2 estudios diferentes. Sin embargo, un gran estudio reciente ha establecido que este agente es verdaderamente eficaz y logró la aprobación de la FDA de los EE. UU. Para su uso clínico en la AR.

En este estudio, 428 pacientes tratados con metotrexato fueron asignados al azar a uno de cinco grupos: infliximab a 3 mg / kg administrados cada mes o cada dos meses, infliximab a 10 mg / kg también administrados cada mes o cada dos meses, o placebo . A todos los pacientes que recibieron terapia activa se les administró infliximab a cero, dos y seis semanas.

A las 30 semanas, se observó una respuesta ACR 20 mínima en 50, 60 y 20 por ciento de los grupos de dosis baja, dosis alta y placebo, respectivamente; Se observaron respuestas ACR 50 en 25 a 30, y el 5 por ciento de los grupos tratados con infliximab y placebo, respectivamente. No hubo diferencia estadística entre los regímenes de dosis alta y baja, y mensual y cada dos meses.

Efectos adversos:

En comparación con el grupo de placebo + metotrexato en el estudio anterior, el grupo de infliximab + metotrexato experimentó más efectos secundarios como dolor de cabeza, diarrea, erupción cutánea, faringitis, rinitis, tos, infecciones respiratorias superiores y del tracto urinario (32% versus 21%).

Dos pacientes desarrollaron infecciones graves 9 y 15 semanas después de recibir tratamiento con mAb. Anticuerpos contra el ADN de doble cadena ocurrieron en 7 pacientes (8%); un paciente desarrolló manifestaciones clínicas de lupus eritematoso sistémico.

En total, se han descrito tres casos de LES y seis casos de trastornos linfoproliferativos después del tratamiento con este agente, en pacientes con enfermedad de Crohn y AR. Con respecto a la aparición de linfomas, no se pudo excluir la contribución de otros factores como los agentes citotóxicos, la enfermedad subyacente, etc.

Dado que el cuerpo reconoce la porción murina de la molécula quimérica como extraña, se monta una respuesta inmune. Esta respuesta de anticuerpo de molécula anti-quimérica humana (HACA) se detecta en el 40 por ciento de los pacientes cuando el infliximab se usa solo. Se desconoce si reduce la eficacia clínica.

En un esfuerzo por reducir las respuestas de HACA y posiblemente prolongar la duración del beneficio clínico, el infliximab se administró en dosis de 1, 3 y 10 mg / kg en combinación con dosis bajas (7, 5 mg / semana) de metotrexato (MTX). Aunque la administración de MTX parece tener poco efecto en el pico de respuesta clínica, prolongó la duración de las respuestas en la mayoría de los casos.

El desarrollo de una respuesta HACA se relacionó inversamente con la dosis administrada: el 53 por ciento de los pacientes que recibieron 1 mg / kg desarrollaron anticuerpos, en comparación con el 21 por ciento de los pacientes que recibieron 3 mg / kg y el siete por ciento de los que recibieron 10 mg / kg. El metotrexato concomitante redujo las respuestas al 15, 7 y 0 por ciento, respectivamente, en estos tres grupos de tratamiento.

D2E7:

Este es un anticuerpo monoclonal anti-TNFa IgG1 completamente humano.

Los siguientes son los resultados de los ensayos clínicos:

En un ensayo de cuatro semanas, doble ciego, controlado con placebo; Se administraron infusiones intravenosas únicas de 0, 5 a 10 mg / kg a 120 pacientes con AR refractaria. Usando un puntaje de actividad de la enfermedad (DAS), se logró una mejoría en el 78 por ciento de los pacientes que recibieron 10 mg / kg de D2E7 en comparación con el 19 por ciento de los pacientes que recibieron infusiones de placebo. El tratamiento fue generalmente bien tolerado.

Los estudios abiertos de infusiones intravenosas repetitivas a intervalos de aproximadamente 2, 5 semanas revelaron el mantenimiento de la eficacia. Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de la administración subcutánea semanal de D2E7 (0, 5 mg / kg) en 24 pacientes con AR también demostró una mejoría. Al utilizar los criterios de ACR-20, se observó una tasa de respuesta del 67 por ciento a las 12 semanas en el grupo de tratamiento activo en comparación con una respuesta al placebo del 18 por ciento a las 3 semanas.

Antagonista del receptor de interleucina 1:

Los efectos agonistas de lL-1 están parcialmente regulados por un antagonista del receptor de lL-1 (IL-1ra). Se une al receptor de IL-1 de la superficie celular con gran afinidad, pero carece de actividad de activación del receptor. IL-1ra se libera principalmente por monocitos y macrófagos tisulares. La interleucina 1-ra inhibe la producción de prostaglandinas por las células sinoviales y los condrocitos y la matriz de la metaloproteinasa por las células sinoviales activadas y los condrocitos articulares.

La eficacia de IL-1ra en la AR se estudió en un ensayo multicéntrico de 24 semanas doble ciego controlado con placebo de 472 pacientes con AR activa. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir uno de cuatro tratamientos: IL-1ra en una dosis de 30, 75 o 150 mg / día (autoadministrado por vía subcutánea) o placebo.

Al utilizar los criterios de ACR-20, hubo una mejora significativa en el grupo de dosis alta (43 versus 27 por ciento para el placebo). A las 24 semanas, hubo una disminución significativa de la progresión radiográfica con el tratamiento activo según lo determinaron las puntuaciones seriadas de Larsen.

Las reacciones transitorias en el lugar de la inyección fueron los efectos adversos más frecuentes informados, lo que resultó en una tasa de abstinencia del cinco por ciento en el grupo de dosis alta. Se desarrollaron infecciones graves en cinco pacientes en el grupo de dosis alta versus un placebo administrado individualmente.

En el modelo de ratón de la artritis inducida por colágeno, la aparición de la enfermedad se eliminó mediante la transfección de los fibroblastos sinoviales de la rodilla con el gen IL-1ra. La terapia génica utilizando construcciones retrovirales que codifican IL-1ra humana está en marcha en pacientes con AR.

Uno de estos enfoques implica la extracción del sinovio de la articulación de un paciente que espera la sustitución total de la articulación, la transfectación con el gen IL-1ra y la reimplantación en el momento de la sustitución de la articulación. En tres pacientes, el procedimiento fue bien tolerado y se documentó la expresión del transgén. Otros estudios están actualmente en curso.

Antagonistas de IL-6:

El aumento de los niveles de líquido sinovial se correlaciona con la actividad de la enfermedad en la AR. Los niveles circulantes de IL-6, pero no de TNFα o IL-1β, son elevados en niños con AR sistémica juvenil. Se administró un mAb anti IL-6 murino a pacientes con AR en un estudio abierto de fase 1 con beneficios clínicos.

Se ha observado que la administración de estos anticuerpos puede dar como resultado la formación de complejos inmunes, que aumentan notablemente la vida media de la citoquina. Esta observación puede limitar el uso de este enfoque clínicamente.

Citoquinas inhibitorias:

Interleucina-4:

En algunos modelos animales de autoinmunidad, la administración de lL-4, una citoquina inhibidora, ha mejorado la enfermedad clínica. En un estudio reciente, la producción de citoquinas proinflamatorias (TNFα e IL-1β) y PGE2 mediante explantes sinoviales de RA se redujo notablemente cuando se transfectó con adenovirus que expresan IL-4. Sin embargo, los estudios preliminares en humanos con AR no han demostrado un beneficio clínico significativo. Más estudios están en progreso.

Interleucina-10:

La IL-10 es un inhibidor endógeno en los tejidos de pacientes con AR. Los niveles de IL-10 aumentan en el suero y en los fluidos sinoviales de los pacientes con ILA, y la expresión del ARNm de IL-10 aumenta en las células mononucleares de sangre periférica y en las células de líquido sinovial de los pacientes con AR.

La adición de anticuerpos monoclonales neutralizantes a IL-10 en cultivos de células de AR dio como resultado niveles incrementados de interferón, TNFa, IL-1b y GM-CSF. Se inició un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo de fase I de IL-10 humana recombinante administrada por vía subcutánea diaria en pacientes con AR.

Se observaron tendencias hacia la mejoría, principalmente con la dosis de 5 µg% / kg. Los eventos adversos incluyeron trombocitopenia y anemia dependientes de dosis reversibles leves. Se planean estudios adicionales, incluida la combinación de IL-10 con MTX.

Manipulación de citoquinas y autoinmunidad:

La manipulación de la red de citoquinas del cuerpo mediante enfoques moleculares se ha asociado con fenómenos autoinmunes.

Los ejemplos incluyen lo siguiente:

1. Se ha informado sobre el desarrollo de anticuerpos anti ADN en hasta el 15 por ciento de los pacientes que reciben tratamiento con los antagonistas del TNF-α (receptores solubles y anticuerpos monoclonales). Hasta el momento, el número de casos de LES relacionados con el tratamiento ha permanecido pequeño, y los autoanticuerpos no persisten una vez que se retira la terapia.

2. La administración de IFN-y está asociada con el desarrollo de anticuerpos antinucleares en pacientes con AR, así como con la inducción o exacerbación del lupus eritematoso sistémico (LES) en pacientes con AR y trastornos mieloproliferativos.

3. Después del tratamiento con IFN-α, se ha notificado un aumento de la incidencia de tiroiditis, AR y LES en pacientes con neoplasias malignas o infección crónica por hepatitis C.

Moléculas de adhesión:

Las moléculas de adhesión celular expresadas en células endoteliales determinan la emigración de leucocitos fuera del compartimiento intravascular en virtud de su capacidad para unirse a sus ligandos presentes en la superficie de los leucocitos.

Con respecto a las células T, hay evidencia de que la interacción entre el antígeno 1 de la función leucocitaria (LFA-1) y la molécula 1 de adhesión intercelular (ICAM-1) desempeña un papel en, respectivamente. No hubo diferencia estadística entre los regímenes de dosis alta y baja, y mensual y cada dos meses.

Efectos adversos:

En comparación con el grupo de placebo + metotrexato en el estudio anterior, el grupo de infliximab + metotrexato experimentó más efectos secundarios como dolor de cabeza, diarrea, erupción cutánea, faringitis, rinitis, tos, infecciones respiratorias superiores y del tracto urinario (32% versus 21%). 33. Dos pacientes desarrollaron infecciones graves 9 y 15 semanas después de recibir tratamiento con mAb.

Anticuerpos contra el ADN de doble cadena ocurrieron en 7 pacientes (8%); un paciente desarrolló manifestaciones clínicas de lupus eritematoso sistémico. En total, se han descrito tres casos de LES y seis casos de trastornos linfoproliferativos después del tratamiento con este agente, en pacientes con enfermedad de Crohn y AR.34-36. Con respecto a la aparición de linfomas, la contribución de otros factores, como los agentes citotóxicos, enfermedad subyacente etc. no pudo ser excluida.

Dado que el cuerpo reconoce la porción murina de la molécula quimérica como extraña, se monta una respuesta inmune. Esta respuesta de anticuerpo de molécula anti-quimérica humana (HACA) se detecta en el 40 por ciento de los pacientes cuando el infliximab se usa solo.

Se desconoce si reduce la eficacia clínica. En un esfuerzo por reducir las respuestas de HACA y posiblemente prolongar la duración del beneficio clínico, el infliximab se administró en dosis de 1, 3 y 10 mg / kg en combinación con una dosis baja (7, 5 mg / semana) de metotrexato (MTX) .38 Aunque MTX La administración pareció tener poco efecto sobre el pico de respuesta clínica, prolongó la duración de las respuestas en la mayoría de los casos.

El desarrollo de una respuesta HACA se relacionó inversamente con la dosis administrada: el 53 por ciento de los pacientes que recibieron 1 mg / kg desarrollaron anticuerpos, en comparación con el 21 por ciento de los pacientes que recibieron 3 mg / kg y el siete por ciento de los que recibieron 10 mg / kg. El metotrexato concomitante redujo las respuestas al 15, 7 y 0 por ciento, respectivamente, en estos tres grupos de tratamiento.

D2E7:

Este es un anticuerpo anti-TNF (anticuerpo monoclonal) IgG1 recombinante completamente humano.

Los siguientes son los resultados de los ensayos clínicos:

En un ensayo controlado con placebo, doble ciego, de cuatro semanas, se administraron infusiones intravenosas únicas de 0, 5 a 10 mg / kg a 120 pacientes con RA.39 refractaria. Usando un puntaje de actividad de la enfermedad (DAS), se logró una mejoría en el 78 por ciento de los pacientes que recibieron 10 mg / kg de D2E7 en comparación con el 19 por ciento de los pacientes que recibieron infusiones de placebo. El tratamiento fue generalmente bien tolerado. Los estudios abiertos de infusiones intravenosas repetitivas a intervalos de aproximadamente 2, 5 semanas revelaron el mantenimiento de la eficacia.

Un ensayo doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, de administración subcutánea semanal de D2E7 (0, 5 mg / kg) en 24 pacientes con AR también demostró una mejoría. Al utilizar los criterios de ACR-20, se observó una tasa de respuesta del 67 por ciento a las 12 semanas en el grupo de tratamiento activo en comparación con una respuesta al placebo del 18 por ciento a las 3 semanas.

Antagonista del receptor de interleucina 1:

Los efectos agonistas de la IL-1 están parcialmente regulados por un antagonista del receptor de la IL-1 natural (IL-1ra). Se une al receptor de IL-1 de la superficie celular con gran afinidad, pero carece de actividad de activación del receptor. IL-1ra se libera principalmente por monocitos y macrófagos tisulares. La interleucina 1-ra inhibe la producción de prostaglandinas por las células sinoviales y los condrocitos y la matriz de la metaloproteinasa por las células sinoviales activadas y los condrocitos articulares.

La eficacia de IL-1ra en la AR se estudió en un estudio multicéntrico de 24 semanas, controlado con placebo, con 242 pacientes con AR activa. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir uno de cuatro tratamientos: IL-1ra en una dosis de 30, 75 o 150 mg / día (autoadministrado por vía subcutánea) o placebo.

Al utilizar los criterios de ACR-20, hubo una mejora significativa en el grupo de dosis alta (43 versus 27 por ciento para el placebo). A las 24 semanas, hubo una disminución significativa de la progresión radiográfica con el tratamiento activo según lo determinaron las puntuaciones seriadas de Larsen. Las reacciones transitorias en el lugar de la inyección fueron los efectos adversos más frecuentes informados, lo que resultó en una tasa de abstinencia del cinco por ciento en el grupo de dosis alta. Se desarrollaron infecciones graves en cinco pacientes en el grupo de dosis alta versus un placebo administrado individualmente.

En el modelo de ratón de la artritis inducida por colágeno, la aparición de la enfermedad se eliminó mediante la transfección de los fibroblastos sinoviales de la rodilla con el gen IL-1ra. La terapia génica utilizando construcciones retrovirales que codifican IL-1ra humana está en marcha en pacientes con AR. Uno de estos enfoques implica la extracción del sinovio de la articulación de un paciente que espera la sustitución total de la articulación, la transfectación con el gen IL-1ra y la reimplantación en el momento de la sustitución de la articulación. En tres pacientes, el procedimiento fue bien tolerado y se documentó la expresión del transgén.48 estudios adicionales están actualmente en curso.

Antagonistas de IL-6:

El aumento de los niveles de líquido sinovial se correlaciona con la actividad de la enfermedad en RA.50 Los niveles circulantes de IL-6, pero no de TNFα o IL-1β, son elevados en niños con RA.51 sistémico juvenil. Se administró un mAb anti IL-6 murino a pacientes con AR en un estudio abierto de fase 1 con beneficio clínico. Se ha observado que la administración de estos anticuerpos puede dar lugar a la formación de complejos inmunes que aumentan notablemente la vida media de la citoquina.53 Esta observación puede limitar el uso de este enfoque clínicamente.

Citoquinas inhibitorias:

Interleucina-4:

En algunos modelos animales de autoinmunidad, la administración de IL-4, una citoquina inhibidora, ha mejorado la enfermedad clínica.54, 55 En un estudio reciente, la producción de citoquinas proinflamatorias (TNFα e IL-1β) y PGE2 por AR los explantes sinoviales se redujeron notablemente cuando se transfectaron con adenovirus que expresan IL-456. Sin embargo, los estudios preliminares en humanos con AR no demostraron un beneficio clínico significativo. Más estudios están en progreso.

Interleucina-10:

IL-10 es un inhibidor endógeno en los tejidos de pacientes con RA.57. Los niveles de IL-10 aumentan en el suero y en los fluidos sinoviales de los pacientes con AR, y la expresión del mRNA de IL-10 aumenta en las células mononucleares de sangre periférica y en las células de líquido sinovial. Pacientes con AR.58, 59 La adición de anticuerpos monoclonales neutralizantes a la IL-10 en cultivos de AR dio como resultado un aumento de los niveles de interferón, TNFa, IL-1b y GM-CSF.

Se inició un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo de fase I de IL-10 humana recombinante administrada por vía subcutánea diaria en pacientes con AR.60 Se observaron tendencias de mejoría, principalmente con la dosis de 5 Hg / kg. Los eventos adversos incluyeron trombocitopenia y anemia dependientes de dosis reversibles leves. Se planean estudios adicionales, incluida la combinación de IL-10 con MTX.

Manipulación de citoquinas y autoinmunidad:

Se ha encontrado que la manipulación de la red de citoquinas del cuerpo mediante enfoques moleculares está asociada con fenómenos autoinmunes ...

Los ejemplos incluyen lo siguiente:

1. Se ha informado sobre el desarrollo de anticuerpos anti ADN en hasta el 15 por ciento de los pacientes que reciben tratamiento con los antagonistas del TNF-α (receptores solubles y anticuerpos monoclonales). Hasta el momento, el número de casos de LES relacionados con el tratamiento ha permanecido pequeño, y los autoanticuerpos no persisten una vez que se retira la terapia.

2. La administración de IFN-y está asociada con el desarrollo de anticuerpos antinucleares en pacientes con AR, así como con la inducción o exacerbación del lupus eritematoso sistémico (LES) en pacientes con AR y trastornos mieloproliferativos.

3. Tras el tratamiento con IFN-a, se ha notificado un aumento de la incidencia de tiroiditis, AR y LES en pacientes con neoplasia maligna o infección crónica por hepatitis C.62.

Moléculas de adhesión:

Las moléculas de adhesión celular expresadas en células endoteliales determinan la emigración de leucocitos fuera del compartimiento intravascular en virtud de su capacidad para unirse a sus ligandos presentes en la superficie de los leucocitos. Con respecto a las células T, existe evidencia de que la interacción entre el antígeno-1 de la función leucocitaria (LFA-1) y la molécula-1 de adhesión intercelular (ICAM-1) desempeña un papel en su transmigración. En un estudio abierto, 32 pacientes con AR fueron tratados con dosis variables de anticuerpo monoclonal anti-ICAM-1 murino.

El cincuenta por ciento de los pacientes que recibieron altas dosis de anticuerpos mostraron una mejoría. Los efectos adversos incluyen fiebre, dolor de cabeza, náuseas, vómitos y erupciones en la piel. Las respuestas humanas anti-ratón fueron comunes. El mismo grupo realizó otro ensayo, que incluyó a 10 pacientes con AR temprana o indolente.

Se administró una infusión durante 5 días, después de lo cual 7 pacientes mostraron una respuesta de moderada a marcada en un mes de seguimiento. La respuesta se mantuvo durante 2 meses en 5 y más de 7 meses en 3 pacientes de cada 10. Los pacientes con AR temprana e indolente parecían responder mejor que los que tenían AR de larga duración y agresiva. El curso repetido de anti-ICAM-1 en 8 pacientes con AR activa causó efectos adversos que sugieren la formación de complejos inmunes. La eficacia clínica también se redujo debido a la neutralización causada por anticuerpos contra el anticuerpo monoclonal murino.

Antígenos putativos (tolerancia oral):

Dado que el colágeno II está implicado como uno de los supuestos antígenos automáticos, el colágeno de pollo se administró por vía oral a los pacientes con AR en un ensayo controlado con placebo en un intento de inducir la tolerancia al colágeno II. Se utilizaron cuatro dosis diferentes: 20/100/500/2500 mg por día durante 6 meses. Se observó una mejoría significativa con la dosis mínima y la presencia de anticuerpos contra el colágeno II al inicio del estudio fue predictiva de una respuesta. Al menos otros 2 ensayos de colágeno oral en la AR no han demostrado ningún beneficio.

Conclusión:

A partir de ahora, solo los enfoques que bloquean la actividad de TNF-a han demostrado ser útiles en el tratamiento de la AR activa. Cuando se combina con metotrexato, se observa un beneficio adicional. El infliximab y el etanercept parecen ser igualmente efectivos y costosos (Rs 2.5 a 3 lakh por año).

El uso de estos agentes biológicos se limitará en la actualidad a los pacientes con AR que son parciales o no responden a las dosis óptimas de DMARD convencionales. Un pequeño número de casos de enfermedad linfoproliferativa y LES se han desarrollado después del tratamiento con los antagonistas de TNF-a. La verdadera importancia de estos números solo se determinará después de su uso clínico generalizado. Se están realizando ensayos clínicos para evaluar si el tratamiento podrá retrasar significativamente la progresión radiográfica de la enfermedad.