Manejo de la hepatitis B (VHB)

Manejo de la hepatitis B por Shreeram Agarwal!

Este artículo proporciona una descripción general sobre el manejo de la hepatitis B (VHB).

Introducción:

La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) y sus secuelas son problemas globales, en particular en el sudeste asiático, donde el 5-10% de la población tiene antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) y el 30-80% de los pacientes con enfermedad hepática crónica. Puede atribuirse a la infección crónica por VHB.

En las últimas décadas, se ha aprendido mucho sobre la replicación del VHB y la historia natural y la inmuno-patogénesis de la infección crónica. Aunque una mejor comprensión de estos problemas es muy importante para establecer un mejor tratamiento, el tratamiento de la infección crónica por VHB no ha tenido éxito porque solo el interferón mostró cierta eficacia, e incluso esto estuvo lejos de ser satisfactorio.

Recientemente, una serie de agentes potencialmente eficaces con diferentes mecanismos de acción ha ingresado en ensayos clínicos o incluso en práctica clínica y se ha adquirido una experiencia sustancial en el uso de estos agentes. Parece muy probable que hayamos pasado de la era del interferón (IFN) a la era de los análogos de los nucleósidos.

Basado en una mejor comprensión de la historia natural, la patogénesis y la biología molecular de la infección crónica por VHB, así como la experiencia acumulada de agentes terapéuticos con diferentes mecanismos de acción, ahora parece posible responder las siguientes preguntas:

1. ¿Qué pacientes deben ser tratados?

2. ¿Qué fármacos o estrategia serían más efectivos para los pacientes bajo consideración?

3. ¿Cómo deben mencionarse los pacientes?

4. ¿Qué beneficios pueden esperar los pacientes de tales tratamientos?

5. ¿Cuándo parar la terapia?

6. ¿Qué opción de futuro podría esperarse en el siglo XXI?

El manejo clínico de la infección crónica por VHB se aborda mejor a partir de una comprensión de la historia natural de la enfermedad. La historia natural de la infección por el VHB crómico se puede dividir en tres fases: "fase de tolerancia inmune" altamente replicativa o virémica, seguida de una fase de eliminación inmune y luego "lugar residual" de baja replicación.

El curso químico de la infección crónica por VHB se caracteriza por una serie de exacerbaciones y remisiones durante la "fase de aclaramiento inmunitario", que puede conducir a descompensación hepática, progresión de la enfermedad hepática, desarrollo de cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC). Es de suma importancia detener la replicación del VHB tan pronto como sea posible para reducir la infectividad, mejorar las lesiones hepáticas, prevenir la progresión a la cirrosis del CHC y, por lo tanto, prolongar la supervivencia.

A quién tratar:

Los pacientes con infección crónica por VHB se pueden dividir en cuatro subgrupos:

(1) HBeAg + ve, ALT elevada

(2) HBeAg + ve, ALT normal

(3) HBeAg (ve, ALT elevado

(4) HBeAg (ve, ALT normal

(i) Grupo 1:

Los pacientes en este grupo tienen virus en un estado replicativo (HbeAg + ve, HBV-DNA + ve) y los mecanismos inmunitarios del huésped también están tratando de eliminar el virus (ALT elevada como resultado de la necrosis de hepatocitos inducida por linfocitos T citotóxicos) .Estos pacientes Constituyen el grupo con mejores tasas de respuesta al tratamiento.

(ii) Grupo 2:

Este grupo de pacientes se encuentra en fase de tolerancia inmunitaria y se caracteriza por HBeAg + ve, altos títulos de ADN del VHB y ausencia de respuesta inmunitaria. No se recomienda el uso de interferón en pacientes con HbsAg positivos con ALT sérica normal, ya que estos pacientes generalmente responden mal a la terapia y el seguimiento a largo plazo puede ser más benigno que aquellos con ALT de servidor elevado.

La baja tasa de respuesta al IFN reportada por los países asiáticos se debe a que este grupo constituye una gran proporción de pacientes con infección crónica por VHB. El cebado con esteroides se ha utilizado con el fundamento de que los esteroides aumentarán la replicación viral y, al retirarse, habrá una respuesta inmunitaria mejorada del huésped, que eliminará el virus.

Sobre la base de los datos disponibles, no se recomienda usar cebado con esteroides seguido de IFN. El mejor enfoque es seguir a estos pacientes con estimaciones repetidas de ALT y tratar cuando los niveles de ALT muestran un aumento. Recientemente, la preparación de esteroides se ha utilizado en combinación con lamivudina. "El rebote clínico con ALT más de 5 veces (límite superior de lo normal) se observó en 20 pacientes (67%), y de estos 20, 12 (60%) mostraron una respuesta completa. Pero se requiere la confirmación de la utilidad de este enfoque mediante ensayos controlados aleatorios.

(iii) Grupo 3:

La negatividad de HBeAg indica un estado viral no replicativo, pero la elevación de ALT indica necrosis activa y actividad inflamatoria. Si se excluyen otras causas de hepatitis aguda (hepatitis viral superpuesta A o E, drogas y alcohol, etc.), este estado indica una infección con los precursores / mutantes centrales donde el virus pierde su capacidad de secretar HbeAg pero el ADN del VHB debe estar presente en niveles altos. titulos Por lo tanto, el tratamiento está indicado si los pacientes tienen niveles elevados de ALT y VHB-ADN en títulos altos.

(iv) Grupo 4:

Los pacientes de este grupo probablemente tengan virus integrados en el genoma del hospedador sin ninguna replicación, por lo que el paciente es HBeAg negativo y tiene ALT normal. Este subgrupo no requiere ningún tratamiento antiviral.

La monoterapia con interferón en la hepatitis crónica:

Interferón-a (IFN-α se ha estudiado más ampliamente. En un metanálisis que incluyó 15 estudios controlados aleatorios con un total de 837 portadores de VHB crónicos adultos (HBsAg y HbeAg positivos, hepatitis crónica probada por biopsia), se encontró IFN-α Para ser eficaz en la terminación de la replicación viral.

El IFN-α se asoció con una pérdida significativamente mayor de VHB-ADN (37 versus 17%), HbeAg (33 versus 12%) y HBsAg (7.8 versus 1.8%) en pacientes tratados en comparación con los controles. El metanálisis excluyó los estudios que incluyeron niños, pacientes con infección por el virus de la hepatitis D o pacientes con predominantemente anti-HBe positivos. Los ensayos serológicos para HBsAg, HbeAg y HBV-DNA deben realizarse al inicio de la terapia, al final de la terapia y seis meses después. Además, los niveles séricos de aminotransferasa (ALT y AST) deben medirse en intervalos de dos a cuatro semanas.

La pérdida de ADN del VHB suele estar precedida por un aumento de la actividad de la alanina aminotransferasa (ALT) en suero, que se cree que resulta de la necrosis de hepatocitos mediada por inmunidad inducida por IFN-α. Esta erupción, definida como un aumento de más de 2 veces en ALT, se produjo con mayor frecuencia en los respondedores (63%) que en los no respondedores (27%).

El HBeAg puede no ser indetectable durante meses y el HBsAg durante años. Los efectos secundarios del IFN-α son casi universales y requieren una reducción de la dosis en 5 a 10 por ciento de los pacientes. El régimen recomendado para IFN-α es de 5 millones de unidades diarias o 10 millones de unidades dos veces por semana, administradas por vía subcutánea durante cuatro meses.

Las características que mejor predicen una respuesta beneficiosa son: ALT sérica alta, VHB-ADN sérico bajo (<100 pg / ml), histología de hepatitis activa, una corta duración de la enfermedad antes del tratamiento, virus de tipo salvaje (HbeAg positivo), edad avanzada Infección y ausencia de inmunosupresión.

Análogos de nucleósidos:

Hasta hace poco, el IFN-a era el único agente disponible que tenía beneficios clínicos, pero no ha logrado un gran impacto clínico debido a una baja tasa de respuesta, efectos secundarios limitantes de la dosis y problemas de seguridad. También es una terapia relativamente cara. Este panorama sombrío ha cambiado en los últimos años ya que se ha descubierto que varios agentes antivirales suprimen la replicación del VHB. Una serie de análogos de nucleósidos y nucleótidos se encuentran en varias fases del ensayo clínico para definir su eficacia y perfil de seguridad (tabla 1).

Lamivudina:

Este es el análogo de nucleósido más ampliamente estudiado. Es un importante avance terapéutico y está registrado en muchos países para el tratamiento de la hepatitis B crónica. La lamivudina (2'-desoxi-3'-tiacitidina) tiene potentes efectos inhibidores sobre la replicación del VHB.

Actúa como un terminador de la cadena al inhibir competitivamente la ADN polimerasa dependiente de ADN viral y las actividades de ADN polimerasa dependiente de ARN (transcriptasa inversa). Es un inhibidor comparativamente débil de las ADN polimerasas de la célula huésped, por lo que no afecta la rotación de la célula huésped.

Los resultados diarios de 100 mg de lamivudina en una supresión consistente del VHB y los niveles séricos de VHB-ADN se vuelven indetectables en la mayoría de los pacientes tratados en 4 a 8 semanas. Sin embargo, la mayoría de los pacientes experimentan una recaída en la viremia incluso después de 1 o 2 años de tratamiento. Sero-conversión completa de HBeAg (es decir, pérdida de HbeAg, aparición de anti-HBE y ADN-VHB indetectable) sigue siendo el punto final terapéutico importante para la hepatitis B crómica positiva para HbeAg.

En dos ensayos controlados con placebos, 1 año de lamivudina en el HbeAg positivo produjo 16 y 17 por ciento de sero-conversiones de HbeAg en comparación con 4 y 6 por ciento, respectivamente, en grupos de placebo. La tasa de conversión serológica aumenta progresivamente con la duración de la terapia del 16 por ciento al año, al 27 por ciento a los 2 años y al 40 por ciento al final de los 3 años. Pero, al mismo tiempo, la aparición de variantes resistentes a los medicamentos con YMDD también continúa aumentando del 15 por ciento a 1 año al 49 por ciento a los 3 años.

La aparición de variantes resistentes al fármaco YMDD está indicada por un aumento en los niveles de ALT o un aumento en los niveles de ADN del VHB en pacientes en los que los niveles de ALT se normalizaron y el ADN del VHB se volvió negativo en el tratamiento con lamivudina. Los mutantes YMDD son ineficientes en la replicación en comparación con el virus de tipo salvaje y, por lo tanto, se espera que causen una enfermedad menos grave que la de tipo salvaje, pero ciertamente no es una infección benigna.

En la actualidad, se recomienda continuar con lamivudina después de la aparición de las variantes de YMDD para evitar la reaparición del VHB de tipo salvaje, que se supone que causa una enfermedad más grave. Se necesita una solución para los pacientes que sufren de hepatitis debido a las variantes. La conversión serológica de HbeAg es en su mayoría duradera y se mejora cuando la ALT está elevada. Hay una mejora significativa en la necrosis-inflamación, la progresión de la fibrosis y la progresión a la cirrosis con el tratamiento con lamivudina. También se han demostrado beneficios clínicos en el tratamiento de pacientes con HbeAg negativo.

Famciclovir:

El famciclovir (FCV) es otro análogo de nucleósido, que ha sido ampliamente estudiado. Se completaron dos ensayos clínicos multicéntricos de fase III controlados con placebo para pacientes con HBeAg positivo. Desafortunadamente, un año de tratamiento con 500 mg de FCV tid no dio lugar a una conversión significativa de HbeAg ni a una normalización de la ALT en suero en comparación con el grupo placebo. El uso a largo plazo de FCV también se asocia con la aparición de variantes que muestran resistencia a los fármacos cruzados con LAM. El famciclovir puede tener un cierto papel en situaciones clínicas específicas, pero no como mono terapia de primera línea para la hepatitis B crónica.

Adefovir (Dipivoxil):

Es un análogo de nucleósido oral con actividad in vitro contra HBV mutante de tipo salvaje y YMDD. La principal desventaja de la droga es la toxicidad renal en 30 y 60 mg utilizados en general. Se debe evaluar la eficacia de una dosis más pequeña (5 mg) administrada para una mayor duración. Este fármaco tiene potencial en pacientes con infección por VHB resistente a LAM. Los resultados preliminares con LAM y la terapia de combinación con Adefovir para pacientes con variantes resistentes han sido prometedores.

Nuevas Inmunoterapias:

Además del IFN-a, que está bien establecido en el tratamiento de CHB, se están desarrollando nuevos agentes inmunomoduladores. Estos incluyen la interleucina-12 (IL-12), la timosina α-1 y las vacunas terapéuticas. La citoquina LL-12 es importante para eliminar patógenos intracelulares. Promueve la diferenciación de las células Th-1, suprime la función de Th-2 y estimula la producción de IFN-y por las células mononucleares de sangre periférica. La IL-12 recombinante se encuentra actualmente en las rutas clínicas en el hombre.

Las timosinas son polipéptidos similares a las hormonas que son producidos por las células epiteliales del timo. La timosina recombinante α-1 (Tα-1) está autorizada para el tratamiento de CHB en varios países. Hasta la fecha, cuatro ensayos aleatorios han investigado la seguridad y la eficacia de la monoterapia Tα-1 para el tratamiento de la hepatitis B crómica.

Cuando todos los estudios se consideran juntos en un metanálisis, los resultados son estadísticamente significativos (p = 0, 04) y muestran que el tratamiento de 6 meses con Ta-1 (1, 6 mg dos veces por semana) casi duplica la tasa de respuesta sostenida (36%) En comparación con el control (19%).

El porcentaje general de respondedores en el grupo tratado con Tα-1 aumentó del 10% a los 6 meses, al 25% a los 12 meses, y al 36% en la última evaluación, que se compara con la remisión del 6% a los 6 meses, el 11% a los 12 meses, y 19% en la última evaluación en los grupos de control.

Cirrosis descompensada:

Estos pacientes con frecuencia tienen leucopenia y trorribocitopenia debido al hiperesplenismo, que limita la dosis de IFN-α que se puede administrar. La terapia con dosis bajas de IFN-a (0, 5 mu / día a 3 mu, tid), ajustada según la tolerabilidad, es una opción para la cirrosis ligeramente descompensada. Pero, en general, los pacientes deben ser tratados con precaución.

Si bien no se ha establecido el beneficio de tratar a estos pacientes, los estudios limitados que involucran a pacientes con enfermedad descompensada sugieren que la terapia con interferón puede producir una inhibición sostenida de la replicación viral y la estabilización clínica, lo que puede, al menos en teoría, posponer la necesidad de un trasplante de hígado. Sin embargo, el tratamiento de los pacientes compensados ​​marginalmente debe realizarse con control, ya que los efectos secundarios son comunes y pueden ocurrir infecciones potencialmente mortales y exacerbaciones de la enfermedad hepática.

La lamivudina se ha utilizado en este subgrupo, ya que no actúa mejorando la respuesta inmune del huésped. Produjo la sero-conversión en 30-50 por ciento de pacientes y mejoró la puntuación del niño en 2 o más puntos en una gran proporción de pacientes. Actualmente, la lamivudina parece ser el tratamiento de elección en pacientes con cirrosis descompensada (tabla 2).

Direcciones futuras:

La terapia eficaz contra la infección por VHB probablemente incluirá agentes de combinación con uno o más análogos de nucleósidos / nucleótidos y estimulantes inmunes, como el interferón y / o vacunas terapéuticas. Los problemas que deben considerarse al planificar los estudios para optimizar la terapia de combinación incluyen los efectos sinérgicos de dos fármacos contra la replicación del VHB, como se ha demostrado con lamivudina y gancyclovir in vitro; falta de resistencia cruzada, como se describe en la terapia secuencial con famciclovir y lamivudina, y efectos secundarios aditivos de dos o más agentes. La evaluación de cómo optimizar la terapia con dos o más de los agentes antivirales actualmente disponibles, será una tarea emocionante en los próximos años.