Principales complejos de histocompatibilidad y antígenos que presentan células (con figuras)

Principales complejos de histocompatibilidad y antígenos que presentan células

Células presentadoras de antígeno (APC):

Las células que procesan y presentan antígenos extraños en una forma que las células T pueden reconocer se denominan células presentadoras de antígenos.

Prácticamente cualquier célula puede actuar como APC. Por lo tanto, todas las células deben llamarse APC. Sin embargo, convencionalmente, las células (macrófagos, monocitos, células B y células dendríticas) que presentan antígenos extraños en asociación con las moléculas MHC de clase II a las células T helper (CD4 ⁺ ) se denominan células presentadoras de antígenos ya que capturan una amplia gama de sustancias. y presentarlos a las células T auxiliares.

Mientras que las células que presentan antígenos extraños junto con las moléculas MHC de clase I a las células T citotóxicas (CD8 ⁺ ) se llaman células diana. Las células infectadas virales son las células diana importantes. Las autocélulas alteradas, como las células cancerosas y las células trasplantadas de un injerto, también se denominan células diana.

Las células presentadoras de antígeno importantes son:

yo. Monocitos y macrófagos.

ii. Células dendríticas

iii. Células B

Los macrófagos están ampliamente distribuidos en el cuerpo y tienen capacidad fagocítica. Por lo tanto, desempeñan un papel primordial en la presentación de antígenos de muchos microbios que ingresan al cuerpo. Además, los macrófagos tienen receptores Fc, a través de los cuales pueden engullir antígenos recubiertos con anticuerpos y luego presentar estos antígenos a las células T.

Dependiendo de la ubicación en el cuerpo, las células dendríticas tienen nombres diferentes. En la epidermis de la piel se les llama células de Langerhans y en los órganos linfoides se les llama células interdigitantes. Se derivan de la médula ósea y tienen la forma de una araña debido a las extensiones de los procesos citoplasmáticos, llamadas dendritas.

Pero expresan abundantes moléculas MHC de clase II en su superficie y presentan antígenos a las células T auxiliares. Pueden migrar a través de la sangre o la linfa. (Por ejemplo, a los pocos minutos de la aplicación de un químico en la piel, las células de Langerhans llevan los antígenos químicos a los ganglios linfáticos regionales, presentan el antígeno a las células T auxiliares e inician las respuestas inmunitarias).

Las células B carecen de actividad fagocítica significativa. Sin embargo, capturan el antígeno a través de las inmunoglobulinas de su superficie e internalizan el antígeno en la célula. El antígeno internalizado se presenta posteriormente a la célula T auxiliar.

Principales proteínas del complejo de histocompatibilidad:

En la década de 1930 se encontró que la aceptación o el rechazo de un injerto de tejido de un animal (donante) a otro animal (receptor) depende de un grupo particular de antígenos en ambos animales. Si el grupo de antígenos es similar entre el donante y los animales receptores, se aceptó el injerto; De lo contrario el injerto fue rechazado.

El nombre de antígeno de histocompatibilidad se acuñó para estos antígenos implicados en la aceptación o el rechazo del injerto. (Histocompatibilidad = la capacidad de aceptar trasplantes de tejido de un individuo por otro individuo). Más tarde, se descubrió que una región particular del cromosoma desempeña un papel predominante en la aceptación del injerto o el rechazo del injerto. Esta región del cromosoma se denominó histocompatibilidad principal (complejo MHO).

El sistema inmunológico está bajo el control de los genes. Muchos de los genes que regulan las funciones inmunitarias se encuentran en una región cromosómica conocida como complejo principal de histocompatibilidad (MHC). De todos los genes involucrados en la histocompatibilidad, los genes del MHC desempeñan funciones importantes y, por lo tanto, se le da el nombre de complejo de histocompatibilidad mayor.

El MHC se encontró originalmente por su papel en el trasplante. Ahora se reconoce que el MHC también desempeña muchas otras funciones importantes en las reacciones inmunitarias, como la presentación de antígenos a los linfocitos y la interacción entre las células linfoides.

Existen dos clases de genes MHC llamados genes MHC de clase 1 y genes MHC de clase II, y las moléculas de proteínas codificadas por estos genes se denominan proteínas MHC de clase I y proteínas MHC de clase II, respectivamente. Cada proteína MHC se une a un péptido antígeno.

Todas las células nucleadas (excepto las células espermáticas) y las plaquetas en humanos expresan moléculas de clase I del MHC en su superficie. Pero las moléculas MHC de clase II se expresan principalmente en la superficie de los monocitos, macrófagos, células B y células dendríticas (Tabla 11.1). Las moléculas MHC de clase II también se conocen como antígenos la (antígenos de respuesta inmunitaria).

Las estructuras de las proteínas de clase I y clase II del MHC se dan en la Figura 11.1. Las moléculas de clase I y clase II se expresan como proteínas de superficie unidas a la membrana en las que sus características polimórficas están orientadas hacia el exterior de la célula. Cada proteína MHC está compuesta por dos cadenas polipeptídicas unidas no covalentemente.

Estructura de la proteína MHC clase I:

La molécula MHC Clase I se compone de:

yo. Una cadena α de 44, 000 dalton (una glicoproteína) codificada por el gen de clase I en el cromosoma 6, y

ii. Una microglobulina β2 de 12, 000 dalton codificada por un gen en el cromosoma 15.

El terminal carboxilo de la cadena a está anclado a la membrana citoplásmica de la célula. La porción extracelular de una cadena se pliega en tres dominios distintos llamados α ₁, α ₂ y α ₃ .

La porción extracelular del dominio al está asociada con un polipéptido más pequeño llamado microglobulina α ₁ . La asociación de la microglobulina β ₂ con el dominio al es crítica para estabilizar la molécula de clase I y para facilitar su transporte a la superficie celular.

El surco de unión al péptido antígeno de la molécula de clase I (es decir, el sitio donde el péptido antígeno se une a la molécula de clase I) está formado por la hendidura entre los dominios α ₁ y α ₂ . El dominio a3 se une a la molécula CDS en las células T CD8 ⁺ durante la presentación del antígeno.

β ₂ Microglobulina:

La β ₂ microglobulina es un péptido no glicosilado. Está unido al dominio al de clase I una cadena fuera de la membrana plasmática. La microglobulina β ₂ no está anclada a la membrana celular. Aunque la microglobulina β ₂ está asociada con el complejo de antígeno de clase I del MHC, no forma parte del sitio de unión al antígeno de la molécula de clase I. Sin embargo, β ₂ es necesario para el procesamiento y la expresión de la molécula de clase I. Si una célula carece de microglobulina P2, las células de clase I no son expresadas por esa célula.

Estructura de la proteína MHC de clase II:

Las moléculas MHC de clase II son dímeros formados por una cadena (31, 000-dalton) y una cadena β (27, 000-dalton). Los terminales carboxilo de ambas cadenas están anclados a la membrana celular. La cadena α tiene dos dominios (α ₁ y α ₂ ) y la cadena β tiene dos dominios (β ₁ y β ₂ ). El surco de unión al péptido antígeno está formado por los dominios α ₁ y β ₁ . La molécula CD4 en la célula T CD4 ⁺ entra en contacto con el dominio β ₂ .

Microorganismos extracelulares e intracelulares:

Después de ingresar al huésped, si los microorganismos viven fuera de la célula huésped, se les llama microorganismos extracelulares. Los microorganismos, que viven dentro de la célula huésped, se llaman microorganismos intracelulares. Los mecanismos por los cuales el sistema inmunitario reconoce los microbios extracelulares y los microbios intracelulares son diferentes.

En consecuencia, los mecanismos efectores por los que se destruyen los microbios extracelulares y los microbios intracelulares también son diferentes. En general, los microbios intracelulares se reconocen por vía de clase I y se eliminan mediante un mecanismo inmunitario mediado por células (CMI). Considerando que, los microbios extracelulares son reconocidos a través de la vía de clase II y matados por el mecanismo humoral.

Reconocimiento de antígenos extraños por linfocitos T:

Para respuestas inmunitarias efectivas contra antígenos extraños, las células T deben activarse contra antígenos extraños. La activación de las células T es fundamental para los mecanismos efectores involucrados en la eliminación de antígenos extraños.

Antes de lanzar las respuestas del efector inmune, las células T deben saber que el antígeno extraño ha entrado en el host. Las células T no reconocen los antígenos directamente por sí mismos. (Considerando que, las células B reconocen y se unen directamente a los antígenos en los fluidos corporales a través de las inmunoglobulinas de la superficie en las membranas de las células B.) Las células T requieren otras células llamadas células presentadoras de antígenos (APC) para presentarles los antígenos. (Por ejemplo, el policía captura a un ladrón y lo lleva al inspector de la policía para que tome más medidas contra el ladrón). Hay dos formas en que los APC presentan los antígenos a las células T, llamada vía de clase I y vía de clase II. Después de reconocer el antígeno a través de la APC, la célula T se activa y monta respuestas inmunes contra el antígeno.

Procesamiento de antígenos y presentación de antígenos por APC a linfocitos T:

El sistema inmunitario adquirido reconoce principalmente las proteínas antígenos en sustancias extrañas. Las APC escinden los antígenos de proteínas extrañas en pequeños péptidos y luego presentan estos antígenos peptídicos cortos a las células T. El proceso de división de las proteínas extrañas en péptidos por APC se denomina procesamiento de antígenos y el proceso de hacer que estos péptidos antigénicos sean accesibles para el reconocimiento por parte de las células T se denomina presentación de antígenos.

Existen dos formas de procesamiento y presentación de antígenos por parte de las APC llamadas vía de clase I y vía de clase II.

Clase I (Citosólica) Vía:

El virus vive dentro de la célula huésped (y, por lo tanto, se llama microbio intracelular) y utiliza la maquinaria de la célula huésped para producir proteínas virales. Las proteínas virales que se sintetizan dentro de la célula hospedadora se presentan en la superficie de la célula hospedadora infectada a través de una vía llamada vía de clase I (Figuras 11.2 y 11.3).

Proteasome y LMP:

Los niveles de proteína dentro de una célula eucariota están regulados por la síntesis de proteínas y la degradación de proteínas. Las proteínas dentro de una célula se degradan en péptidos cortos por un complejo de proteasa citosólica llamado proteasoma (Figura 11.3). Proteasome es una partícula cilíndrica grande que consta de cuatro anillos de subunidades de proteínas con un canal central de 10-50A. una pequeña proteína llamada ubiquitina está unida a la proteína que será degradada por el proteasoma. Se piensa que la degradación de la proteína conjugada con ubiquitina ocurre dentro de la hechicera central del proteasoma.

Fig. 11.2:

Diagrama esquemático de la vía de clase I del procesamiento del antígeno y la presentación del antígeno. El genoma viral en el núcleo de la célula huésped infectada viral se transcribe y se traduce en péptidos virales. El péptido vírico se compleja con la molécula de MHC de clase I de la célula huésped para formar el complejo de péptido vírico de clase I de MHC. El complejo se expresa en la superficie de la membrana celular infectada con el virus y se presenta a las células T CD8 +. El receptor de células T de CD8 ⁺ T ceil se une al complejo péptido viral MHC clase II y la unión conduce a la activación de las células T CD8 ⁺ contra el péptido viral

LMP2, LMP7 (ambos codificados por genes en el complejo MHC) y LMP 10 (codificados por un gen que no está en el complejo MHC) son proteínas pequeñas. Las proteínas LMP2, LMP7 y LMPIO se agregan al proteasoma. La adición de LMP2, LMP7 y LMPIO al proteasoma modifica la actividad proteolítica del proteasoma, de modo que los péptidos que pueden unirse preferentemente a las moléculas de la clase I del MHC son generados por el proteasoma.

Los niveles aumentados de IFNγ inducen la producción de LMP2, LMP7 y LMPIO.

Transportador asociado con el procesamiento de antígenos (TAP):

El transportador asociado con el procesamiento de antígenos es una proteína de RER que atraviesa la membrana. TAP consiste en dos cadenas de proteínas designadas TAP1 y TAP2, que abarcan la membrana RER (Fig. 11.3). TAP pertenece a la familia de proteínas de casete de unión a ATP, que median en el transporte de aminoácidos, péptidos, azúcares e iones dependientes de ATP. TAP tiene más afinidad con los péptidos de 8 a 13 aminoácidos, que es la longitud peptídica óptima adecuada para unirse a la molécula de clase I del MHC.

El TAP parece transportar péptidos con aminoácidos carboxilo-terminales hidrófobos o básicos, que son los residuos de anclaje preferidos para las moléculas de clase I del MHC. Por lo tanto, parece que los péptidos de transporte TAP que son adecuados para la unión con moléculas MHC de clase I.

Los genes TAP1 y TAP2 están ubicados dentro de la región de clase II del complejo MHC adyacente a los genes LMP2 y LMP7.

Los virus infectan casi todos los tipos de células nucleadas humanas. Todas las células nucleadas en humanos expresan moléculas de clase I de MHC en sus membranas celulares. Por lo tanto, cualquier célula nucleada en el ser humano es capaz de presentar los antígenos virales (si la célula está infectada por el virus) en sus membranas celulares, lo que lleva al reconocimiento de la célula infectada por el virus por las células T CD8 ⁺ . En consecuencia, el virus no puede esconderse del ataque inmune y el hombre supera la infección viral.

Fig. 11.3A y B: (A) Diagrama esquemático del ensamblaje de las cadenas polipeptídicas de clase I de IVIHC y el péptido viral y la expresión del complejo de péptido viral de clase I del MHC en la membrana de la superficie de la célula presentadora de antígeno.

El genoma viral en la célula huésped infectada viral se transcribe y se traduce en un polipéptido viral. El proteasoma degrada el polipéptido viral en péptidos virales cortos. El TAP transporta los péptidos virales cortos al retículo endoplásmico rugoso (RER). Dentro del RER, el péptido viral se une a la molécula de clase I del MHC para formar el complejo de péptido viral de clase I del MHC. El complejo abandona el RER y llega al Golgi. Desde el Golgi, el complejo sale como una vesícula exocítica.

La membrana de la vesícula exocítica se fusiona con la membrana celular de la célula huésped infectada con el virus, lo que resulta en la expresión del complejo al aspecto externo de la célula, donde puede ser reconocido por las células T CD8 ⁺, y (8) Diagrama esquemático de Ensamblaje del complejo péptido viral MHC clase I dentro del RER.

Dentro del RER, calnexin se asocia con la clase MHC de la cadena. La microglobulina Pg se asocia con la clase de la cadena y la calnexina se libera de la cadena α. La calreticulina y las tapas se asocian a las cadenas de clase y Pg. El péptido viral que entra en el RER se une a la molécula de clase I del MHC. Posteriormente, la calreticulina y la tapasina se disocian de la molécula de clase I

Cada célula tiene un gran potencial para presentar varios péptidos antigénicos derivados de cualquier virus que haya infectado la célula. Esto aumenta la posibilidad de que la célula infectada sea reconocida y eliminada por diferentes células T citotóxicas con diferente especificidad de antígeno.

Vía de clase II (endocítica):

A diferencia de los virus, la mayoría de las bacterias son extracelulares (es decir, las bacterias viven y se multiplican fuera de la célula huésped). Los macrófagos son las células fagocíticas más importantes. Los macrófagos envuelven a las bacterias en el ambiente externo mediante un proceso llamado endocitosis (fagocitosis y pinocitosis). El endosoma que contiene la bacteria se fusiona con el lisosoma. Los lisosomas contienen más de 40 hidrolasas dependientes de ácido que incluyen proteasas, nucleasas, glicosidasas, lipasas, fosfatasas y fosfatidasas. Las enzimas lisosomales escinden las proteínas bacterianas en varios fragmentos peptídicos cortos. El fragmento de péptido antígeno bacteriano corto está complejado con la molécula MHC de clase II y se presenta al receptor de células T de células T CD4 + (Fig. 11.4).

Fig. 11.4: Diagrama esquemático de la vía de clase II del procesamiento del antígeno y la presentación del antígeno.

Las bacterias en el ambiente extracelular son engullidas por macrófagos. La membrana del fagosoma se fusiona con las membranas lisosomales y las enzimas en los lisosomas dividen las bacterias en fragmentos peptídicos cortos. La molécula MHC clase II se une con el péptido bacteriano para formar el complejo péptido bacteriano MHC clase II.

El complejo se expresa en la superficie del macrófago y se presenta a las células T CD4 ⁺ . El TCR de las células T CD4 ^{+ se} une al complejo péptido bacteriano MHC de clase II en la superficie del macrófago. En consecuencia, la célula T CD4 ⁺ se activa contra el péptido bacteriano en el complejo péptido bacteriano MHC clase II

Pasos secuenciales de la unión de una molécula de clase II con un péptido antígeno bacteriano:

La molécula MHC de clase II consiste en dos cadenas polipeptídicas llamadas cadena y cadena P (Fig. 11.1). Al igual que la molécula MHC clase I, la molécula MHC clase II también se sintetiza en polisomas a lo largo del retículo endoplásmico rugoso (RER). La molécula de clase n está destinada a unirse a péptidos derivados del entorno extracelular de la célula.

Por lo tanto, la molécula de clase II no debe unirse a péptidos endógenos (como los péptidos virales), que también entran en el RER. La unión del péptido endógeno a la molécula de clase II se evita mediante una cadena polipeptídica llamada "cadena invariante". La cadena invariable se asocia con el surco de unión a antígeno de la molécula MHC de clase II y evita la unión del péptido endógeno a la molécula de clase II. La cadena invariante también parece jugar un papel importante en el plegamiento de las cadenas polipeptídicas A y P de la molécula de clase II y su salida del RER al complejo de Golgi (Fig. 11.5).

↓

El complejo de la cadena invariante de clase II se transporta desde RER hasta el complejo de Golgi y desde el complejo de Golgi hasta el endosoma temprano. El complejo se mueve desde el endosoma temprano hasta el endosoma tardío. Las enzimas proteolíticas en los endosomas degradan la cadena invariante. Pero un fragmento peptídico corto llamado CLIP (péptido de cadena invariante asociado a clase II) permanece en el surco de unión a péptido de la molécula de clase II.

↓

Desde el endosoma tardío, el complejo alcanza el lisosoma, que contiene los péptidos antigénicos bacterianos. Dentro del lisosoma, el fragmento CLIP se elimina y el péptido antígeno bacteriano se une al surco peptídico de la molécula de clase II. La eliminación de CLIP y la carga del péptido antígeno en la molécula de clase II es catalizada por otra proteína llamada proteína HLA-DM (codificada por el gen HLA-DM).

↓

Luego, el lisosoma que contiene el complejo peptídico antígeno de clase II se mueve a la membrana celular. La membrana del lisosoma se fusiona con la membrana celular, lo que resulta en la visualización del complejo peptídico antígeno de clase II hacia el aspecto externo de la célula.

↓

El complejo péptido del antígeno IL de clase MHC en la superficie celular se presenta a la célula T ayudante (CD4 ⁺ ).

Fig. 11.5:

Diagrama esquemático de los pasos secuenciales de unión de la molécula MHC de clase II con un péptido antígeno bacteriano. Las moléculas de MHC clase II de las cadenas α y β se sintetizan dentro del RER. El surco de unión al antígeno de la molécula de clase II está ocupado por una cadena polipeptídica llamada "cadena invariante".

La molécula de clase II junto con la cadena invariante se transporta al complejo de Golgi y luego al endosoma temprano. En el endosoma tardío, la cadena invariante se degrada, pero un péptido pequeño llamado CLIP permanece en el surco de unión del péptido. Dentro del lisosoma, el fragmento CLIP se elimina y el péptido antígeno bacteriano se carga en el surco de unión al antígeno para formar el complejo péptido bacteriano MHC de clase II. La membrana lisosomal se fusiona con la membrana del macrófago y expresa el complejo péptido bacteriano MHC clase II al aspecto externo del macrófago, donde puede ser reconocido por las células T CD4 ⁺

La vía de clase II también se conoce como la "vía exógena" del procesamiento de antígenos porque actúa principalmente sobre proteínas capturadas desde fuera de la APC.

Dentro de la célula, las moléculas de clase I y clase II viajan en diferentes rutas y son complejas a los péptidos antigénicos en diferentes compartimentos. Este tipo de compartimentación ayuda a las moléculas de clase I y clase II a adquirir péptidos antigénicos derivados de dos fuentes diferentes (es decir, fuentes intracelulares y extracelulares). Las moléculas de clase I se unen a los péptidos (como los péptidos víricos) sintetizados dentro de la célula huésped y la unión se produce en el RER (Tabla 11.2). Por otro lado, las moléculas de clase II no se unen a los péptidos sintetizados dentro de la célula huésped. Las moléculas de clase II se unen a péptidos derivados del entorno extracelular y la unión se produce dentro de los lisosomas que contienen los péptidos extracelulares.

Se debe tener en cuenta que en la ruta de la clase II, los péptidos de antígenos extraños no se sintetizan dentro de las células huésped. (En contraste, los péptidos de antígenos extraños se sintetizan dentro de las células huésped en la vía de la clase I).

En momentos de necesidad, el procesamiento del antígeno y la presentación del antígeno por parte de una célula están mejorados. Por ejemplo, el IFNγ induce la expresión de moléculas tanto de clase I como de clase II en las células huésped, lo que resulta en un aumento de la presentación de antígenos a las células T.

En contraste, algunos microbios pueden regular a la baja (es decir, disminuir) la expresión de las moléculas MHC. Debido a la regulación descendente de la expresión de la molécula MHC, el número de expresión de péptidos antigénicos también disminuye. En consecuencia, las posibilidades de expresión de antígenos microbianos también disminuyen y el microbio se escapa de ser matado. (Por ejemplo, el virus del herpes simple produce algunas proteínas que bloquean la vía de clase I en una célula infectada con el virus del herpes simple).

Diferencias en las respuestas inmunes inducidas por las vacunas de péptidos / muertas y las vacunas víricas vivas:

Las vacunas matadas / peptídicas son envueltas por macrófagos y procesadas a través de una vía de clase II (debido a que las vacunas matadas / peptídicas son envueltas desde fuera de los macrófagos y no se multiplican dentro de los macrófagos). Esto da como resultado la presentación de los antígenos de vacuna muertos / péptidos por macrófagos a través de la vía de la clase II a linfocitos T CD4 ⁺ . La vacuna muerta / peptídica también se une a las inmunoglobulinas de superficie en las células B y activa las células B.

Las células B activadas obtienen ayuda de las células T CD4 ⁺ activadas y secretan anticuerpos contra el antígeno de la vacuna péptido / muerto. Por lo tanto, los anticuerpos desempeñan un papel importante en la protección contra los microbios, contra los cuales se administraron las vacunas muertas / peptídicas. Las vacunas muertas / peptídicas no infectan ninguna célula y se multiplican dentro de la célula huésped. Por lo tanto, los antígenos de la vacuna muertos / péptidos no se presentan junto con las moléculas MHC de clase I y las respuestas de las células T CD8 ⁺ no se inducen contra ellos.

Considerando que, las vacunas virales vivas infectan las células huésped y se multiplican dentro de las células huésped. En consecuencia, los antígenos virales en asociación con las moléculas MHC de clase I se presentan a los linfocitos T citotóxicos. Esto resulta en el desarrollo de respuestas inmunitarias citotóxicas contra los antígenos virales. Sin embargo, los anticuerpos también son inducidos contra vacunas virales vivas. (Algunos de los virus vivos en la vacuna mueren o mueren por el mecanismo inmune. Los virus muertos son engullidos por macrófagos y se presentan en asociación con las moléculas MHC de clase II a las células T auxiliares.

En consecuencia, se inducen respuestas de células T auxiliares contra el virus. Algunos de los virus vivos o muertos de la vacuna pueden unirse directamente a la inmunoglobulina de superficie de las células B e inducir una respuesta de anticuerpos. Así, los anticuerpos también se forman después de la vacunación viral en vivo.) Pero los anticuerpos no entran en las células vivas y atacan a los virus intracelulares. Por lo tanto, las respuestas de las células T citotóxicas son las principales respuestas protectoras inducidas por las vacunas virales vivas. Sin embargo, los anticuerpos pueden atacar el virus:

a. en el intervalo entre el momento de entrada del virus en el host y su entrada en la célula del host, y

segundo. en el intervalo de tiempo entre la liberación del virus de una célula infectada y su posterior ingreso en otra célula.

Activación de linfocitos T:

Los linfocitos T auxiliares o citotóxicos se activan tras la unión de sus receptores de células T (TCR) a los complejos peptídicos molécula-antígeno del MHC en las superficies de las APC.

El péptido antigénico complejado con la molécula MHC tiene dos sitios de interacción distintos:

yo. El sitio de antígeno que interactúa con TCR se llama epítopo.

ii. El otro sitio de interacción que interactúa con la molécula MHC se llama agretope. TCR en células T es un complejo de 8 proteínas transmembrana. Entre ellas, las cadenas α y β se unen al péptido antígeno en el complejo péptido antígeno MHC. Las otras 6 cadenas de proteínas del TCR se llaman complejos CDS.

La activación de las células T necesita dos enlaces entre el TCR de las células T y el complejo péptido molécula-antígeno MHC en APC.

Activación de células T auxiliares:

La activación de las células T auxiliares requiere los siguientes dos enlaces:

yo. Las cadenas α y β del TCR de las células T auxiliares se unen al péptido antígeno en el complejo péptido antígeno IL de clase MHC.

ii. La molécula CD4 en las células T auxiliares se une al dominio p2 de la molécula MHC de clase II.

Tras estos dos enlaces, el complejo CD3 de TCR convierte el reconocimiento de antígeno en señales transmembrana. Las señales activan la célula T auxiliar.

Activación de células T citotóxicas:

La activación de las células T citotóxicas requiere los siguientes dos enlaces:

yo. Las cadenas α y β de TCR de las células T citotóxicas se unen al péptido antígeno en el complejo péptido de antígeno-clase MHC en APC.

ii. La molécula CD8 de la célula T citotóxica se une al dominio α ₃ de la molécula de clase I del MHC.

Tras estos dos enlaces, el complejo CDS de la célula T citotóxica envía señales a la célula T citotóxica, lo que lleva a la activación de la célula T citotóxica.

Restricción de MHC de las células T:

Tenemos que entender el significado de "restricción MHC de las células T". “Células T restringidas por MHC de clase I” significa que las células T reconocen el antígeno solo cuando el antígeno se presenta junto con la molécula de clase I del MHC. Por lo tanto, las células T CD8 ⁺ son células T restringidas de clase I.

"Células T restringidas MHC de clase II", significa que las células T reconocen el antígeno junto con la molécula de clase II MHC únicamente. Entonces, las células T CD4 ⁺ son células T restringidas de clase II.

La restricción de clase I o clase II es un factor importante para determinar el tipo de respuesta inmune inducida por un antígeno particular. Los antígenos víricos se complejan con las moléculas de clase I y se presentan a las células T CD8 ⁺ que matan a las células huésped infectadas con el virus. Considerando que, muchos antígenos bacterianos se complejan con moléculas de clase II y son reconocidos por las células auxiliares CD4 ⁺ T que conducen a la respuesta de anticuerpos.

Antígeno leucocitario humano HLa / Complejo:

En la década de 1950, se descubrió que las personas que tenían múltiples transfusiones de sangre y las mujeres, que habían estado embarazadas varias veces, tenían algunos anticuerpos en su suero, que reaccionaban con los leucocitos de otros humanos. Las glicoproteínas de la membrana de los leucocitos, que reaccionaron con estos anticuerpos, se denominaron antígenos leucocitarios humanos (HLA).

Ahora, el término HLA se usa como un sinónimo para las proteínas del complejo histocompatible (MHC) del ser humano.

Los genes en el complejo HLA codifican las proteínas MHC. En humanos, el complejo HLA está ubicado en el brazo corto del cromosoma 6, aproximadamente 15 centimorgans (distancia del mapa recombinante) del centromere. El complejo HLA se extiende sobre aproximadamente 4000 kb y más de 100 genes están ubicados dentro de la región HLA.

En el ratón, los genes MHC están presentes en el cromosoma 17, y se llama complejo H-2.

Se describe que la región compleja del gen HLA humano tiene dos regiones, región de clase I y región de clase II (Figura 11.6).

Genes de clase I:

La región del gen HLA clase I se encuentra en el extremo telomérico del complejo HLA. Hay muchos genes en la región de clase I.

yo. Hay tres genes de clase I conocidos como HLA-A, HLA-B y HLA-C, y las proteínas codificadas por ellos (HLA-A, HLA-B y HLA-C, respectivamente) se denominan proteínas de histocompatibilidad MHC de clase I .

ii. Los genes de las citocinas, el factor de necrosis tumoral a (TNFa) y el factor de necrosis tumoral P (TNPP) se encuentran cerca del locus HLA-B.

iii. Otro gen llamado gen HLA-G también se encuentra dentro de la región de clase I.

Genes de clase II:

La región del gen HLA Clase II también tiene muchos genes.

yo. Existen tres genes de clase II, conocidos como HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR, y las proteínas codificadas por ellos (HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR, respectivamente) se denominan proteínas MHC de clase II .

ii. Gen para 'transportador de péptido antigénico-l' (TAP-1).

iii. Gen para el 'transportador de péptido antigénico-2' (TAP-2).

iv. Gen para 'proteína de bajo peso molecular 2' (LMP2).

v. Gen para 'proteína de bajo peso molecular 7' (LMP7).

vi. El locus del gen HLA-DM también se encuentra dentro de la región de clase II.

vii Aparte de estos genes hay otros genes cuyas funciones son desconocidas.

En un individuo, el complejo HLA en un cromosoma tiene tres loci de clase I (HLA-A, HLA-B y HLA-C) y tres loci de clase II (HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR). Un individuo tiene un par de cromosomas, uno del padre y otro de la madre. Por lo tanto, cada individuo tiene seis loci de clase I (dos HLA-A, dos HLA-B y dos loci HLA-C) y seis loci de clase II (dos HLA-DP, dos HLA-DR y dos loci HLA-DQ).

Polimorfismo es el término aplicado a un locus genético que lleva dos o más alelos por diferentes miembros de la población (en contraste, locus gen monomórfico tiene el mismo alelo en todos los miembros de la población). Hay muchas versiones alternativas de cada gen MHC que producen proteínas con secuencias ligeramente diferentes (es decir, hay múltiples alelos diferentes de cada gen).

El número de alelos reconocidos de cada locus (según el Grupo de informática HLA de la Fundación de médula ósea de Anthony Nolan) es:

HLA-A-124 alelos

HLA-B-258 alelos

HLA-DR-265 alelos

HLA-DQ-58 alelos

HLA-DP-99 alelos

La diversidad de este tipo se llama polimorfismo alélico. Por cierto, los genes HLA son el sistema genético más polimórfico conocido. Casi todo el polimorfismo entre los alelos HLA implica secuencias de aminoácidos ubicadas en y alrededor del surco de unión al péptido antígeno de las proteínas MHC.

En un individuo, todos los genes HLA se expresan codominantemente. Por lo tanto, hay seis proteínas de clase I (dos HLA-A, dos HLA-B y dos proteínas HLA-C) y seis proteínas de clase II (dos HLA-DP, dos HLA-DQ y dos proteínas HLA-DR) en la superficie de la célula.

Cuando ambos cromosomas en un individuo codifican la misma proteína HLA, se dice que el individuo es homocigoto con respecto al gen HLA particular (por ejemplo, ambos cromosomas codifican HLA-A6). Si los genes en dos cromosomas en un individuo codifican proteínas HLA diferentes, se dice que el individuo es heterocigoto con respecto al gen HLA particular (por ejemplo, un cromosoma codifica HLA-6 y otros cromosomas codifica HLA-8).

Los genes TAP-1 y TAP-2 codifican proteínas involucradas en la ruta endógena del procesamiento de antígenos.

Genes no clásicos de MHC:

Las proteínas codificadas por los genes no clásicos son estructuralmente similares a las proteínas de clase I o clase II, pero tienen diferentes funciones en la inmunidad (por ejemplo, la proteína HLA-G controla las respuestas inmunitarias en la interfaz fetal-materna).

Por lo tanto, el complejo del gen HLA tiene muchos genes estrechamente vinculados, la mayoría de los cuales están involucrados en el procesamiento y la presentación de antígenos. Sin embargo, pocos otros genes (como los genes para los factores de necrosis tumoral α y β del complemento C2, C4, B y F) en esta región tienen otras funciones. Se desconoce la importancia de su asociación con los genes MHC.

Tercera vía de presentación del antígeno:

Usualmente las proteínas / glicoproteínas son capaces de inducir respuestas inmunes adquiridas. Los antígenos de proteína / glicoproteína se presentan a través de las vías MHC de clase I o MHC de clase II hacia las células T que conducen a la activación de las células T. Sin embargo, los datos recientes indican la posible existencia de una tercera vía de presentación de antígenos.

Se sugiere la tercera vía para presentar lípidos antigénicos y glicolípidos de micobacterias. Se cree que las moléculas de la familia CD1 en las APC presentan el ácido micólico de Mycobacterium tuberculosis y el lipoarabinomanano de Mycobacterium leprae. Pero el mecanismo exacto y los pasos involucrados en la vía de presentación del tercer antígeno no se conocen.

Relevancia clínica

MHC y Asociación de Enfermedades :

Numerosos estudios familiares y de población han demostrado una asociación entre ciertas moléculas de MHC y algunas enfermedades. La tabla 11.3 enumera algunas de las asociaciones más significativas entre el MHC y las enfermedades. Como se ve en la tabla, muchas enfermedades autoinmunes ocurren con más frecuencia entre personas que portan moléculas MHC particulares. Por ejemplo, en la población caucásica de EE. UU., Una persona que tiene una molécula de HLA-B27 tiene un riesgo 80 veces mayor de desarrollar una enfermedad llamada espondilitis anquilosante, en comparación con una persona que no tiene una molécula de HLA-B27.

La importancia de HLA y la asociación de la enfermedad no se conoce. No se sabe si la molécula de HLA en particular es responsable del desarrollo de la enfermedad o la molécula de HLA en particular es simplemente un marcador de otro gen (que puede ser el principal responsable de la enfermedad).

El MHC y la asociación de la enfermedad están indicados como "riesgo relativo". Es una proporción impar que refleja la frecuencia relativa de cada enfermedad en individuos con un marcador HLA particular en comparación con la frecuencia de la enfermedad en individuos que no llevan ese marcador.

La incidencia de una enfermedad en pacientes con un tipo de HLA determinado se compara con la incidencia de la enfermedad en pacientes sin este tipo de HLA y se expresa como riesgo relativo. El riesgo relativo se calcula dividiendo la frecuencia del alelo HLA en la población de pacientes por la frecuencia del alelo HLA en la población general dada.

Riesgo relativo = (HLA Ag ⁺ / HLA Ag ⁺ ) en la población con enfermedad / (HLA Ag ⁺ / HLA Ag ⁺ ) en la población control

Tabla 11.3: Asociación HLA y enfermedad autoinmune en Caucasoide:

Un riesgo relativo de 1 implica que el alelo HLA se expresa con la misma frecuencia en la población de pacientes así como en la población de control y, por lo tanto, el alelo HLA no confiere ningún riesgo mayor para la enfermedad. Pero un mayor valor de riesgo relativo implica que las posibilidades de asociación de la enfermedad con este alelo HLA son mayores; y, en consecuencia, una persona con este alelo HLA tiene más posibilidades de desarrollar la enfermedad. (Por ejemplo, el riesgo relativo de la enfermedad, la hepatitis activa crónica y el HLA DR3 es 14. Eso significa que un individuo con HLA DR3 tiene 14 veces más posibilidades de desarrollar hepahtis activa crónica que aquellos que carecen de HLA DR3 en la misma población).

Aplicaciones clínicas de tipificación HLA:

1. La tipificación HLA del donante y el receptor es un procedimiento esencial antes del trasplante de un órgano. La tipificación HLA ayuda en la identificación de un donante que tiene antígenos HLA similares a los antígenos HLA del receptor.

2. El valor clínico de la tipificación de HLA para el diagnóstico se limita a HLA B27 y espondilitis anquilosante. Incluso aquí, uno debe recordar las posibilidades del 10 por ciento de tasas falsas positivas y falsas negativas.

3. Los estudios de HLA pueden ser valiosos en el asesoramiento genético y el reconocimiento temprano de algunas enfermedades en familias (p. Ej., Hemocromatosis idiopática o hiperplasia suprarrenal congénita debido a la deficiencia de esteroide 21-hidroxilasa).

4. Debido al alto grado de polimorfismo de los genes HLA y sus productos, la tipificación HLA es una herramienta poderosa para la tipificación paterna y otras aplicaciones medicolegales. (Los antígenos de grupo sanguíneo, HLA, proteínas séricas, enzimas de glóbulos rojos y polimorfismos de ADN de un individuo son únicos y pueden usarse para determinar la progenie. Por lo general, es posible excluir a una persona acusada falsamente; pero estas pruebas no pueden demostrar que el hombre es el padre del niño en cuestión).

5. Estudios antropológicos: debido a que ciertos antígenos de glóbulos rojos y HLA están restringidos a áreas geográficas específicas, el análisis de las frecuencias de estos antígenos es de interés para estudiar el origen y la migración de personas de diferentes razas. Los antígenos como HLA-B8 y HLA-Al son comunes en los caucásicos de origen europeo, pero están ausentes en los orientales.