Estado actual de los agentes antitrombóticos en el accidente cerebrovascular
Estado actual de los agentes antitrombóticos en el accidente cerebrovascular por Manjari Tripathi!
Introducción:
El accidente cerebrovascular sigue siendo una de las principales causas del aumento de la morbilidad y la mortalidad en la población en general. Con la evolución de la terapia en el accidente cerebrovascular, los médicos utilizan cada vez más los medicamentos antitrombóticos. Esto se debe a los fundamentos de una función propuesta en la prevención de la propagación de la trombosis arterial y la trombosis recurrente o la reembolización de una fuente cardíaca o arterial proximal. Los ensayos clínicos han evaluado la eficacia de diversos agentes antitrombóticos y se ha observado un efecto comprobado en solo unas pocas situaciones clínicas.
Heparina y heparinoides:
La heparina no fraccionada ha sido la principal suspensión de la anticoagulación durante varias décadas. Es una mezcla heterogénea de cadenas de polisacáridos que varían en peso molecular desde aproximadamente 3000 a 30, 000. Actúa formando complejos con anti-trombina III e inhibiendo la trombosis y el factor Xa. También actúa por un mecanismo independiente de antitrombina III a través del cofactor II y al inhibir la activación del factor V y VIII.
La heparina de bajo peso molecular (HBPM) se prepara mediante despolimerización química o enzimática de la heparina no fraccionada. Las LMWH desactivan el factor Xa de manera más potente que la trombina. Mientras que la heparina no fraccionada tiene una relación anti-Xa / anti-IIa de 1: 1, la de LMWH varía de 2: 1 a 4: 1. Las LMWH tienen un efecto insignificante en el APTT; por lo tanto, no se requiere monitoreo. También debido a una vida media más larga, una dosis diaria es suficiente.
Dado que la unión de LMWH a las proteínas plasmáticas es menor, tienen una biodisponibilidad predecible en comparación con la heparina no fraccionada; Las LMWH producen trombocitopenia mínima y osteoporosis. Diferentes LMWH tienen diferentes propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. Por lo tanto, cada LMWH debe estudiarse individualmente en diferentes situaciones clínicas. En la actualidad no hay ensayos clínicos comparativos comparando varias LMWH.
Los heparinoides son una mezcla de glicosaminoglicanos con un peso molecular medio de 8500 aislados de la mucosa intestinal porcina. La actividad anti-Xa se atribuye a su componente de sulfato de heparano, que tiene una alta afinidad por la antitrombina III. Daneparoid (ORG 10172) es un heparinoide que se ha probado en el accidente cerebrovascular.
La heparina en el accidente cerebrovascular agudo:
La heparina no fraccionada se ha usado por vía intravenosa para prevenir la progresión del accidente cerebrovascular en los Estados Unidos con la premisa de que puede prevenir la extensión del coágulo arterial. Sin embargo, hasta la fecha, solo un ensayo prospectivo ha analizado la eficacia de la heparina intravenosa en el accidente cerebrovascular agudo. En este ensayo de Double Wind, controlado con placebo, 225 pacientes de accidente cerebrovascular trombótico agudo ocurrieron en las 48 horas anteriores, donde el déficit se mantuvo estable durante al menos 1 hora y recibió heparina IV durante 7 días. El 26, 6 por ciento en el grupo de heparina versus el 24, 3 por ciento en el grupo de placebo mejoró a los 7 días.
No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos. Esto no apoyó el uso de heparina I / V en el accidente cerebrovascular agudo. El International Stroke Trial (1ST), que fue un gran ensayo abierto aleatorizado prospectivo, incluyó a 19435 pacientes dentro de las 48 horas posteriores al inicio del accidente cerebrovascular. Los pacientes fueron divididos en grupos de diseños factoriales 3 x 2. Una mitad recibió heparinas, mientras que la otra mitad no recibió heparinas.
El grupo de heparina se dividió adicionalmente en dos grupos que recibieron 12500-5000 unidades de heparina no fraccionada subcutánea (SC) dos veces al día. Los pacientes fueron evaluados a los 14 días y 6 meses. La cabeza de TC no se consideró obligatoria en la entrada. El resultado primario evaluado fue la muerte por cualquier causa dentro de los 14 días o la muerte / dependencia a los 6 meses. Los resultados se resumen en la tabla IA y IB.
De acuerdo con los resultados de IST, la heparina no afectó significativamente la muerte a los 14 días y la muerte o la dependencia a los 6 meses utilizando cualquiera de los regímenes. La reducción en el accidente cerebrovascular isquémico fue compensada por el aumento relativo en el accidente cerebrovascular hemorrágico con heparina. También en la práctica clínica habitual, la dosis de heparina probablemente no debe exceder las 5000 unidades administradas por vía subcutánea dos veces al día.
LMWH se evaluaron posteriormente en 2 ensayos de ictus agudo, FISS y FISS-bis. El ensayo FISS fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que incluyó a 312 pacientes dentro de las 48 horas posteriores al inicio del accidente cerebrovascular.
Hubo 3 brazos de tratamiento, nadroparin (fraxiparine) 4100 Units SC dos veces al día, nadroparin 4100 U SC una vez al día y placebo durante 10 días. El resultado primario fue la muerte o la dependencia con respecto a las actividades diarias a los 6 meses. Los resultados se resumen en la tabla 2.
De acuerdo con las investigaciones del ensayo FISS, se encontró que la LMWH era útil para reducir la muerte o la dependencia a los 6 meses después del accidente cerebrovascular. La nadroparina fue superior al placebo cuando se administró a una dosis de 4100 unidades anti-Xa dos veces al día durante 10 días, ya que por cada 5 pacientes tratados, se evitó 1 muerte o dependencia. Sin embargo, ha habido críticas con respecto a la elección del resultado primario ya que no se observaron resultados estadísticamente significativos a los 10 días y 3 meses entre los grupos.
El juicio FISS-bis refutó más tarde el resultado del juicio FISS. En un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, t> f 766 pacientes, de los cuales 516 recibieron nadroparina y 250 recibieron placebo dentro de las 24 horas posteriores al accidente cerebrovascular, las principales medidas de resultado fueron la muerte o el índice de Barthel <85 (dependiente) a los 6 meses. Los resultados son los mencionados en la tabla 3.
La diferencia entre los grupos con respecto a la eficacia no fue estadísticamente significativa, ya que el riesgo de complicaciones hemorrágicas se incrementó con la dosis alta de LMWH. Los heparinoides se han estudiado como una modalidad de tratamiento en el estudio TOAST. TOAST fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con 1275 pacientes reclutados dentro de las 24 horas posteriores al inicio del accidente cerebrovascular. A Danaparoid se le administró un bolo IV seguido de una infusión durante 7 días para mantener la actividad anti Xa en 0, 6-0, 8 U / ml.
El ensayo no demostró una diferencia significativa en el resultado favorable a los 3 meses, aunque hubo una mayor tasa de hemorragia mayor (p <0, 005). En el análisis de subgrupos, los pacientes con aterosclerosis de vasos grandes tuvieron resultados favorables (p = 0.02), sin embargo, los números fueron pequeños para sacar una conclusión definitiva.
Teniendo en cuenta las bajas tasas de accidente cerebrovascular isquémico recurrente en los grupos de control de los ensayos anteriores que oscilan entre 0, 6 y 2, 2 por ciento por semana, junto con la morbilidad y la mortalidad asociadas con la heparina, no se recomienda el uso rutinario de heparina en el accidente cerebrovascular agudo.
En un metanálisis de todos los ensayos controlados aleatorios de HBPM y heparinoides, se observó una reducción no significativa en la muerte y la discapacidad combinadas y un aumento no significativo en la letalidad y la hemorragia intracraneal sintomática. Sobre la base, de esta evidencia, LMWH no debe utilizarse de forma rutinaria en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico. Sin embargo, la decisión final recae en el médico tratante.
Trombosis venosa profunda en el accidente cerebrovascular y la heparina:
El riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) en el accidente cerebrovascular es del 20 al 75 por ciento y en la extremidad parética varía del 60 al 75 por ciento. La heparina no fraccionada se ha evaluado para prevenir la TVP en pacientes con accidente cerebrovascular, en los que se encontró que reducía sustancialmente la incidencia de TVP. Los LMWH también son efectivos para reducir la TVP y el trombo embolismo pulmonar en pacientes con accidente cerebrovascular en el ensayo FISS-bis, así como en un metanálisis posterior. De hecho, esta es la única indicación para la cual se ha recomendado la heparina en el tratamiento del accidente cerebrovascular agudo.
Anticoagulantes orales en la prevención de apoplejía:
En pacientes con accidente cerebrovascular no cardiogénico-embólico, el único ensayo aleatorio de anticoagulación oral de alta intensidad (para mantener un INR de 3 a 4, 5) versus aspirina 30 mg por día se detuvo prematuramente como resultado de un aumento en la incidencia de hemorragia, incluida la hemorragia intracerebral.
El estudio WAS ID se realizó de forma retrospectiva en 151 pacientes con estenosis del 50 al 99% de una arteria intracraneal y comparó la warfarina con la aspirina. Las tasas de eventos vasculares mayores fueron 18.1 por 100 pacientes / año de aspirina versus 8.4 por 100 pacientes / año para warfarina con ninguna versus 3 complicaciones hemorrágicas mayores, respectivamente.
Este estudio sugirió una relación riesgo-beneficio favorable para la warfarina versus la aspirina en pacientes con estenosis de la arteria grande intra cerebral sintomática. Por lo tanto, la warfarina puede ser efectiva en la prevención del accidente cerebrovascular en ciertos subgrupos siempre que el INR se mantenga en el lado inferior. Esto se está evaluando actualmente en el estudio WARSS en curso (los datos aún no están disponibles).
Movimiento embólico cardiogénico:
El ictus embólico cardiogénico comprende el 15 por ciento de todos los ictus. Se ha sugerido por los datos acumulativos de estudios anteriores que el riesgo de accidente cerebrovascular en la fibrilación auricular (FA) es 6 veces mayor que sin la FA y este riesgo aumenta a 17 veces cuando la FA se asocia con enfermedad valvular.
La eficacia de la anticoagulación oral a largo plazo en la prevención, tanto primaria como secundaria, de los accidentes cerebrovasculares en pacientes con FA se ha demostrado en varios ensayos. En el ensayo SPAF III, se encontró además que la warfarina a dosis ajustada para mantener un INR objetivo de 2.0-3.0 redujo más los accidentes cerebrovasculares en comparación con una combinación de warfarina de dosis fija de baja intensidad más aspirina (es decir, 5, 6% versus 1, 7%, p = 0.0007).
El consenso varía con respecto al uso de anticoagulantes en el tratamiento del ictus embólico cardiogénico. En la fibrilación auricular no valvular, donde la tasa de recurrencia del accidente cerebrovascular en las primeras 2 semanas después del accidente cerebrovascular es del 4-5 por ciento según las estadísticas recientes, existe poca justificación para la anticoagulación inmediata debido al bajo riesgo de recurrencia y al mayor riesgo de Transformación hemorrágica.
En la fibrilación auricular valvular, por otro lado, con un 20-60 por ciento, el riesgo de recurrencia del accidente cerebrovascular en las primeras 2 semanas, la anticoagulación temprana debe considerarse dentro de las 48 horas. En otras afecciones cardíacas, como en pacientes con válvulas protésicas e infarto agudo de miocardio, la anticoagulación con heparina intravenosa debe considerarse durante las primeras 72 horas, seguidas de los anticoagulantes orales. Sin embargo, los anticoagulantes deben ser retenidos en caso de infarto hemorrágico y en infartos grandes con efectos masivos.
Conclusiones:
Después de haber tomado una visión general de toda la información existente hasta la fecha, el papel de los anticoagulantes y la antitrombosis en el accidente cerebrovascular no cardiogénico sigue siendo controvertido. En lo que respecta al tratamiento del accidente cerebrovascular agudo, la heparina convencional y la HBPM aún no se ha encontrado satisfactoriamente para tener una relación beneficio / riesgo positiva.
Sin embargo, reduce significativamente la incidencia de trombosis venosa profunda y tromboembolia pulmonar en la extremidad parética en pacientes con accidente cerebrovascular y su uso puede recomendarse para pacientes con accidente cerebrovascular agudo. En el ictus cardiogénico, los antitrombóticos y la anticoagulación siguen siendo el tratamiento de elección para la prevención, así como el tratamiento del ictus agudo, excepto el tratamiento del ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular.
