Linfocitos B: Activación, Memoria, Inhibición y Otros Detalles (con Diagramas)

Linfocitos B:

Los linfocitos B derivaron su nombre de su sitio de maduración, la bolsa de Fabricious, en las aves.

Los linfocitos B se producen a partir de las células madre hematopoyéticas en la médula ósea del adulto. Los linfocitos B maduros liberados en circulación desde la médula ósea se encuentran en estado de reposo o virgen. Los linfocitos B en reposo no secretan anticuerpos. En cambio, las células B en reposo expresan las inmunoglobulinas de la superficie (sigs) en su membrana.

Desarrollo de células B:

Se estima que se producen 5 x células B / día en la médula ósea. Sin embargo, solo el 10 por ciento de estas células B se liberan en la circulación. El 90 por ciento restante de las células B producidas cada día mueren dentro de la médula ósea. Durante su desarrollo en la médula ósea, un gran número de células B en desarrollo se destruye mediante un proceso conocido como selección negativa de células B. Las células B en desarrollo capaces de reaccionar con antígenos propios se destruyen en la médula ósea.

Respuesta inmune humoral:

Hay dos brazos de inmunidad adquirida llamados inmunidad humoral e inmunidad mediada por células. Las células B están involucradas en la inmunidad humoral. Tras la unión del antígeno, la célula B se activa. Las células B activadas se dividen repetidamente para producir células plasmáticas y células B de memoria. Las células plasmáticas secretan anticuerpos y los anticuerpos son las moléculas importantes de la respuesta inmune humoral.

Fig. 8.1: activación de células B.

Una célula B en reposo es activada por la unión de su inmunoglobulina de superficie (slg) con antígeno. Las células B activadas se dividen repetidamente. Algunas de las células hijas se convierten en células efectoras (plasma) y otras se convierten en células B de memoria. La célula plasmática secreta anticuerpos.

La célula plasmática tiene una vida corta y muere en pocos días. Las células B de la memoria están en estado de reposo y permanecen en el huésped durante muchos meses o años. Cuando la célula B de memoria entra en contacto con el antígeno similar (que indujo la producción de células B de memoria a partir de una célula B activada), la célula B de memoria se activa. Las células B activadas se dividen muchas veces para producir células efectoras (plasma) y células B de memoria

Activación de Linfocitos B:

Los linfocitos B maduros liberados de la médula ósea están en estado de reposo y no secretan anticuerpos. Las células B en reposo, que no entran en contacto con el antígeno, mueren en pocos días. Mientras que, una célula B en reposo, que se une al antígeno a través de la inmunoglobulina (sigs) de la superficie de las células B, se activa. Las células B activadas se dividen y producen células plasmáticas y células B de memoria.

La activación de la célula B requiere dos señales y citoquinas de la célula T _H :

yo. La primera señal es proporcionada por la unión del antígeno a la superficie de las inmunoglobulinas [sIgs; también llamada membrana de inmunoglobulina (migs)] en la superficie de las células B.

ii. El contacto célula a célula entre la célula B y la célula T _H proporciona la segunda señal requerida para la activación de la célula B.

La unión del antígeno a la superficie de las inmunoglobulinas proporciona la primera señal e inicia la activación de las células B. El antígeno se une a los sIgs en las células B y reticula los sIgs.

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El complejo sIg-antígeno se internaliza en la célula B mediante endocitosis (denominada endocitosis mediada por receptores o inmunoglobulina).

Fig. 8.2: Activación de células T y células B ayudantes.

Las señales en una célula B en reposo se unen al antígeno y el antígeno se internaliza. Las enzimas lisosomales escinden el antígeno en pequeños péptidos y los complejan al antígeno MHC de clase II. El complejo peptídico anti-gen de clase II de MHC se expresa en la superficie de las células B.

Los siguientes enlaces ocurren entre las moléculas en la célula B y la célula T:

1. El receptor de células T (TCR) de las células T auxiliares se une al complejo péptido antígeno MHC de clase II en la célula B.

2. La unión entre las moléculas CD40L (en las células T) con CD40 (en las células B) proporciona la segunda señal para la activación de las células B.

3. La molécula CD28 (en la célula T) interactúa con B7 (en la célula B) y proporciona la señal estimulante necesaria para la célula B. Además, las citoquinas secretadas por las células T se unen a los receptores de citoquinas de las células B en las células B y ayudan en la activación de las células B

El antígeno internalizado se procesa en péptidos antigénicos a través de la vía endocítica. Las enzimas lisosomales de las células B escinden el antígeno en péptidos antigénicos cortos.

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El péptido antígeno corto está complejado con la molécula MHC de clase II. El complejo peptídico del antígeno II de clase MHC se transporta a la superficie de las células B y se expresa en la superficie de las células B.

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El complejo péptido antígeno MHC de clase II en células B se presenta a las células T _H. Por lo general, toma alrededor de 30-60 minutos para que la célula B procese y presente el antígeno a la célula T _H. (La unión del antígeno a los genes en las células B también induce a las células B a expresar un gran número de moléculas de clase II y moléculas B7 en la superficie de las células B. La inducción de la expresión de moléculas de MHC de clase II ayuda en la mejor presentación del complejo péptido de antígeno-clase MHC a Célula T _H )

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El receptor de células T (TCR) de las células T _{H se} une al complejo de antígeno IL de clase MHC en las células B y forma un conjugado de TB.

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La segunda señal para la activación de las células B es proporcionada por el contacto directo entre algunas moléculas en las células T _H y las células B. La interacción entre las moléculas CD40 en las células B y CD40L (ligando CD40) en las células T _H proporciona la segunda señal necesaria para la activación de las células B. En general, la unión del antígeno a la inmunoglobulina de superficie y la estimulación con CD40L actúan de forma sinérgica para desencadenar la activación de las células B.

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Además, las moléculas B7 (en la célula B) interactúan con las moléculas CD28 (en la célula T _H ). Esta interacción célula a célula proporciona una señal estimuladora requerida por la célula T _H para la activación de la célula T. La célula T _H activada, a su vez, secreta muchas citoquinas como IL-2, IL-4, IL-5 y otras.

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Las células B activadas expresan receptores de superficie para diversas citoquinas, tales como IL-2, IL-4, IL-5 y otras. Las citoquinas secretadas por las células T _{H se} unen a sus receptores respectivos en las células B y ayudan a una mayor proliferación y diferenciación de las células B.

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La célula B activada se divide muchas veces. Algunas de las células hijas se convierten en células plasmáticas y otras en células B de memoria.

Aparte de los genes, algunas otras moléculas en la superficie de las células B también juegan un papel importante en la activación de las células B. Son cadenas de Ig-a / Ig-P, complejo de co-receptor de células B y moléculas CD22 en la superficie de las células B.

Receptor de células B y activación de células B:

Cada sigla en la célula B está asociada con dos polipéptidos heterodímeros Ig-α / Igβ transductores de señal para formar el receptor de la célula B (BCR). Las cadenas polipeptídicas Ig-α e Ig-β tienen largas colas citoplásmicas. Las colas citoplásmicas de ambas cadenas Ig-α e Ig-β contienen el motivo de 18 residuos denominado el motivo de activación basado en tirosina de inmuno-receptor (ITAM).

La unión del antígeno y la reticulación de sigs proporciona el estímulo inicial para la activación de las células B. El estímulo producido por la reticulación de sIgs es transducido en la célula B por las colas citoplásmicas de Ig-α / Ig-β. La señal de activación de las células B está mediada por las proteínas tirosina quinasas (PTK). Los procesos de transducción de señales conducen a la generación de factores de transcripción activos. Los factores de transcripción estimulan la transcripción de genes específicos en el núcleo de las células B.

Fig. 8.3: receptor de células B

(A) La inmunoglobulina de superficie (sIg) y dos cadenas polipeptídicas de Ig-α / lg-β de transducción de señal forman el receptor de las células B en la membrana de las células B. Las cadenas Ig-α / lg-β tienen largas colas citoplásmicas. Las colas citoplásmicas contienen el motivo de 18 residuos llamado el motivo de activación basado en tirosina de inmuno-receptor (ITAM). (B) Iniciación de la activación de células B. El antígeno se une y reticula los sIgs adyacentes en las células B. La unión del antígeno con sIgs proporciona la señal inicial para la activación de las células B. Tras la vinculación de las señales, los ITAM interactúan con muchos miembros de la familia Src de tirosina quinasas (Fyn, BIk y Lck) y activan las quinasas

Coreceptor complejo de células B y activación de células B:

El complejo correceptor de células B consiste en tres cadenas de proteínas designadas CD19, CR2 (CD21) y CD81 (TAPA-1) (Fig. 8.4). CD19 tiene una larga cola citoplásmica y tres dominios extracelulares de Ig extra celulares. CR2 (receptor del complemento 2) actúa como un receptor para C3d, un producto de descomposición formado durante la activación del complemento. CD81 es una cadena polipeptídica de calentamiento de membrana.

Fig. 8.4: correceptor de células B.

Las tres cadenas polipeptídicas de la membrana de las células B juntas constituyen el correceptor de las células B. GDI 9 tiene una larga cola citoplásmica y tres dominios extracelulares de pliegue de Ig. CR2 (receptor del complemento) tiene una cola citoplásmica corta. La porción extracelular de CR2 actúa como un receptor para el fragmento de complemento C3d. CD81 es una cadena polipeptídica que abarca la membrana

Los anticuerpos formados contra un antígeno se unen al antígeno específico.

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La unión del anticuerpo con el antígeno activa la vía clásica del complemento y conduce a la deposición de C3d en el antígeno.

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Cuando el antígeno en el complejo antígeno-anticuerpo se une a los sIgs de una célula B, la molécula CR2 adyacente (en la célula B) se une a C3d en el antígeno (CR2 actúa como un receptor para C3d). Por lo tanto, sIgs y co-receptor de células B están unidos entre sí a través del complejo antígeno-anticuerpo (Fig. 8.5).

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La reticulación de sIgs con co-receptor permite que la cadena CD19 (del co-receptor de las células B) interactúe con las cadenas Ig-a / Ig-β del receptor de las células B. El complejo co-receptor sirve para amplificar las señales de activación transmitidas a través de BCR.

CD22 y señal negativa para la activación de células B:

Las células B también expresan una molécula llamada CD22 en su superficie. CD22 está asociado constitutivamente con los receptores de células B en células B en reposo. El CD22 emite una señal negativa que hace que las células B sean más difíciles de activar.

Fig. 8.5: Receptor de células B y co-receptor durante la activación de células B.

El antígeno se une y enlaza los sigs. Los ITAM de Ig-α / lg-β interactúan con miembros de la familia Src de tirosina quinasas y activan las quinasas. La cadena CR2 del complejo de co-receptor de células B actúa como un receptor para C3d y se une a C3d en la superficie del antígeno. La unión de CR2 con C3d conduce a la fosforilación de CD19. La familia Src de la tirosina quinasa Lyn se une al CD19 fosforilado. El complejo de co-receptor amplifica las señales de activación transmitidas a través del receptor de células B

Células de plasma y anticuerpos:

Cuando se activa la célula B, la célula B activada se divide repetidamente. Algunas de las células divididas se convierten en células plasmáticas, mientras que otras se convierten en células B de memoria. Las células plasmáticas secretan anticuerpos. Las células plasmáticas son esféricas o elípticas. El citoplasma es abundante y puede tener un carácter granular. El núcleo es pequeño en relación con el tamaño de las células. El núcleo está colocado de forma excéntrica y contiene densas masas de cromatina, a menudo dispuestas en forma de rayo de rueda. Las células plasmáticas no se replican.

Viven solo por unos días y luego mueren por un proceso llamado muerte celular programada. Una célula plasmática puede segregar miles de moléculas de anticuerpos por minuto. Los anticuerpos iniciales secretados por las células plasmáticas en respuesta al antígeno siempre pertenecen a la clase IgM. Por lo general, las respuestas humorales disminuyen después del hundimiento del desafío antigénico porque las células plasmáticas productoras de anticuerpos no viven mucho tiempo.

El anticuerpo secretado por la célula plasmática es una molécula polipeptídica de cuatro cadenas con forma de 'Y'. La región Fab del anticuerpo se une a su antígeno específico. El anticuerpo de una célula plasmática se une solo al antígeno responsable de su producción (activando una célula B y, en consecuencia, conduce al desarrollo de la célula plasmática). El anticuerpo es específico para un antígeno particular, porque el anticuerpo no se une a otros antígenos.

También se dice que el anticuerpo es una molécula bifuncional. La función principal del anticuerpo es unirse a su antígeno específico a través de sus regiones Fab. La unión del anticuerpo al antígeno conduce al funcionamiento de la región Fc del anticuerpo (y se dice que las funciones mediadas por la región Fc son funciones secundarias).

Linfocitos de la memoria B:

Tras la activación de las células B, las células B activadas se dividen para producir dos grupos de células llamadas células plasmáticas y células B de memoria. Las células de la memoria B no secretan anticuerpos de inmediato. Permanecen en estado de reposo durante muchos meses o años. De hecho, en un adulto, los ganglios linfáticos están llenos de células B de memoria. Las células B de memoria en los ganglios linfáticos están esperando el contacto con sus antígenos específicos.

Tras su contacto con el antígeno específico, la célula B de memoria se activa. La célula B de memoria activada se divide y produce células plasmáticas y células B de memoria (Fig. 8.1). Las células plasmáticas producen anticuerpos para la eliminación inmediata del antígeno, mientras que las células B de la memoria migran a los ganglios linfáticos y esperan el contacto futuro con el antígeno.

Las células B naive expresan solo sIgM y sIgD en su superficie celular. Pero las células de memoria B expresan sIgM / sIgG / sIgA / sIgE / sIgD en sus membranas (Tabla 8.1).

Inhibición de la activación de células B:

Una vez que se elimina el agente infectante, ya no hay necesidad de que el huésped produzca anticuerpos.

yo. Las células plasmáticas mueren en breve ya que tienen una vida útil de pocos días solamente. A medida que las células plasmáticas mueren, se detiene la producción de anticuerpos.

ii. Parece que hay un mecanismo de retroalimentación negativa que regula la producción de anticuerpos. La generación de nuevas células plasmáticas se ve interferida por la inhibición de la activación de las nuevas células B. La inhibición de la activación de las células B probablemente esté mediada por la unión de complejos antígeno-anticuerpo (especialmente el tipo IgG) a la célula B.

Tabla 8.1: Comparación de células B en reposo y células B de memoria:

La región Fc del anticuerpo se combina con el receptor Fc en la superficie de las células B, mientras que el antígeno (en un complejo antígeno-anticuerpo) se combina con los signos (Fig. 8.6).

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La unión simultánea del complejo antígeno-anticuerpo al receptor Fc y las inmunoglobulinas de superficie en las células B puede interferir con el mecanismo de señalización dentro de las células B. Dicha interferencia puede resultar en la supresión de la activación de las células B.

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En consecuencia, no se producen nuevas células de plasma y la secreción de anticuerpos.

iii. Las moléculas de anticuerpo son proteínas y se degradan durante un período de tiempo. A medida que se degradan los anticuerpos en la circulación, disminuye el nivel de anticuerpos inducidos contra un antígeno.

Fig. 8.6: Inhibición de la activación de células B.

La activación de las células B es probablemente inhibida por la unión del complejo antígeno-anticuerpo al receptor sig y Fc presente en la membrana de las células B. El antígeno unido al anticuerpo se une al slg y la región Fc del anticuerpo se une al receptor Fc. Estos enlaces interfieren con los mecanismos de señalización dentro de la célula B

Interruptor de clase de cadena pesada:

Siempre, la IgM es la primera clase de anticuerpos producida por una célula plasmática durante la respuesta inmune primaria contra el antígeno. Pero a medida que el clon de células B prolifera, aparecen células hijas capaces de producir otras clases de inmunoglobulinas (como IgG o IgA o IgE o IgD). Este fenómeno se llama cambio de clase o cambio de isotipo. El cambio de clase se produce mediante la reorganización de los genes que codifican la región constante de la inmunoglobulina.

Pero no hay cambio en el gen que codifica la región variable. Por lo tanto, cualquier clase de inmunoglobulina de un clon de células B particular tendrá la misma especificidad de antígeno, es decir, se combinará con el mismo antígeno. La elección de un cambio a una nueva clase de inmunoglobulina (IgG / IgA / IgE / IgD) está influenciada por muchos factores, como el tejido en el que se produce la activación y proliferación de células B, así como el efecto de algunas citoquinas en las células B.

yo. El microambiente en los parches de intestino de Peyer favorece el cambio a la clase IgA.

ii. IFNγ promueve el cambio de clase a IgG1.

iii. IL-4 promueve el cambio de clase a IgE.

Respuestas inmunes primarias y secundarias:

Las respuestas inmunes inducidas en el momento de la primera entrada de antígeno en el huésped se llaman respuestas inmunes primarias. Las respuestas inmunitarias inducidas durante la segunda entrada y posterior de antígenos similares en el huésped se denominan respuestas inmunitarias secundarias.

Respuesta inmune primaria:

La respuesta inmune primaria a un antígeno se describe en cuatro fases.

1. Fase de retraso (latente):

La fase de retraso es el intervalo entre los tiempos de entrada del antígeno y el tiempo de detección de anticuerpos contra el antígeno en la sangre. En humanos la fase de retraso es de aproximadamente una semana. Durante la fase de retraso, el antígeno se procesa y se presenta a las células T; Las células B se activan y las células plasmáticas comienzan a segregar anticuerpos.

2. Fase exponencial:

La fase exponencial es el período durante el cual el nivel de anticuerpos aumenta rápidamente. Este período refleja la gran cantidad de anticuerpos secretados por una enorme cantidad de células plasmáticas.

3. Fase de estado estacionario (meseta):

Durante la fase de meseta, el nivel de anticuerpos permanece en un nivel constante durante un largo período de tiempo. La secreción de anticuerpos y la degradación de los anticuerpos se producen con tasas aproximadamente iguales; y por lo tanto el nivel de anticuerpos permanece en un estado estable.

4. Fase decreciente:

Durante la fase de declinación, el nivel de anticuerpos disminuye lentamente. Después de la eliminación del antígeno, no se producen nuevas células plasmáticas; las células plasmáticas ya formadas mueren rápidamente pocos días después de su producción; y en consecuencia, los nuevos anticuerpos no son secretados. La degradación de las moléculas de anticuerpos ya secretadas conduce a una disminución en el nivel de anticuerpos.

La fase de retraso varía entre los diferentes antígenos y el período depende de muchos factores. Dependiendo de la persistencia del antígeno, el período de respuesta primaria se puede perder durante varios períodos, desde unos pocos días hasta varias semanas.

Respuesta inmune secundaria:

En contraste con la respuesta inmune primaria, la concentración máxima de anticuerpos se alcanza en 2 a 5 días durante la respuesta inmune secundaria (Tabla 8.2). Esto se debe a la mayor cantidad, velocidad e intensidad de la actividad de las células B de la memoria durante la respuesta inmune secundaria. Las células B de memoria responden al antígeno más rápidamente que las células B ingenuas. El número de células B naive disponibles para una respuesta inmune primaria frente a un antígeno es reducido.

Mientras que, después de una respuesta inmune primaria, la cantidad de células B de memoria disponibles para responder al antígeno es numerosa. El número de células B de memoria activadas durante una respuesta secundaria es mayor que el número de células B activadas durante la respuesta primaria. En consecuencia, el nivel de anticuerpos durante la respuesta secundaria es 100-1000 veces más alto que en la respuesta primaria.

La primera clase de anticuerpo producido contra un antígeno durante una respuesta primaria (por las células plasmáticas derivadas de células B ingenuas activadas) es siempre IgM. Posteriormente, se producen otras clases / clases de anticuerpos contra el antígeno. La mayoría de las células plasmáticas durante la respuesta inmune secundaria secretan anticuerpos IgG, IgA o IgE. Sin embargo, pocas células plasmáticas también secretan anticuerpos IgM durante la respuesta inmune secundaria.

La secuencia de eventos desde la entrada de antígenos al huésped hasta el momento de la máxima secreción de anticuerpos en una respuesta inmune primaria (por ejemplo, en la primera entrada de antígenos) necesita más tiempo (aproximadamente 5 a 10 días) en comparación con el tiempo requerido por respuesta secundaria.

La razón para que este período más largo alcance la máxima concentración de anticuerpos durante una respuesta primaria se debe al tiempo necesario para los siguientes eventos:

a. Las células T específicas para el antígeno y las células B son pocas en el momento de la primera entrada del antígeno en el huésped. La unión inicial del antígeno con células T específicas y células B puede llevar más tiempo.

segundo. El antígeno debe procesarse y presentarse a las células T _H específicas del antígeno.

do. Las células T _H activadas deben multiplicarse y ponerse en contacto con las células B específicas del antígeno.

re. Luego, las células B activadas deben proliferar y producir células plasmáticas para secretar anticuerpos.

Activación de células B por el antígeno T-independiente:

En general, el contacto del antígeno con las inmunoglobulinas de superficie de las células B solas es insuficiente para activar las células B. Además del contacto con el antígeno, la célula B también requiere un poco de ayuda de la célula T auxiliar (CD4 ⁺ ) cercana al antígeno específico. Tales antígenos, que requieren la ayuda de las células T para activar las células B, se denominan antígenos dependientes de T

Sin embargo, hay algunos antígenos que pueden activar las células B sin la ayuda de las células T auxiliares. Tales antígenos se denominan antígenos T-independientes. Hay dos tipos de antígenos T-independientes (antígenos TI-1 y TI-2).

Los antígenos de TI-1 en altas concentraciones inducen la activación de antígenos específicos, así como de células B no específicas para antígenos. Dado que muchas células B están activadas, estos antígenos se denominan activadores de células B policlonales (por ejemplo, lipopolisacárido de las paredes celulares de las bacterias gramnegativas).

Estos antígenos también estimulan a los macrófagos para producir IL-1 y TNFa, que aumentan las respuestas inmunitarias. Por otro lado, los antígenos TI-2 no tienen actividad policlonal ni activan macrófagos (por ejemplo, polisacáridos de paredes celulares bacterianas).